Note ABES Rôle du facteur de transcription RFX6 dans la différenciation et la fonction des cellules β sécrétrices d'insuline : identification et étude de gènes cibles Role of the RFX6 transcription factor in insulin secreting beta cells differenciation and function : identification and study of target genes RFX6 Cellules beta Pancréas Insuline ChIP Seq Diabète RNA Seq MLXIPL RFX6 Beta cells Pancreatic islets Insulin ChIP Seq Diabetes RNA Seq MLXIPL 571.86 572.8 616.4 Cellules bêta Sécrétion -- Régulation Hormones pancréatiques Métabolisme -- Génétique Facteurs de transcription Transcriptome Souris de laboratoire La régulation de l’homéostasie du glucose dans l’organisme est la fonction principale des cellules beta sécrétrices d’insuline dans le pancréas endocrine. Le facteur de transcription à domaine « winged helix », RFX6, a récemment, été identifié comme un nouveau régulateur de la différenciation endocrine pancréatique en aval de Ngn3 chez le poisson zèbre, la souris et l’homme. De plus, diverses mutations de Rfx6 chez l’homme ont été identifiées et reliées au syndrome de Mitchell Riley notamment caractérisé par un diabète néonatal, une atrésie de l’intestin grêle et une malabsorption intestinale. Lors de mes travaux de thèse, une approche combinée de transcriptomique chez la souris et la recherche des sites de fixation de RFX6 dans une lignée cellulaire beta et dans les ilots pancréatiques a permis de démontrer son importance dans le maintien de l’identité et de la fonction de la cellule beta. Pour la première fois, l’identification des cibles directes de RFX6 in vivo a été réalisée et a permis l’identification de l’ensemble du répertoire des gènes régulés directement par RFX6 dans les cellules beta qui n’ont pas été révélés dans le système cellulaire. Cette étude aura également permis d’identifier Mlxipl comme principale cible directement régulée par Rfx6 à la fois chez la souris et l’homme. Les expériences réalisées ont ainsi permis de déterminer les gènes cibles directs de RFX6 et contribué à élucider le rôle de ce facteur de transcription dans la différenciation et la fonction des cellules beta sécrétrices d’insuline. Glucose homeostasis regulation in the body is the main function of insulin secreting beta cells in the endocrine pancreas. The winged-helix transcription factor RFX6 has recently been identified as a new pancreatic endocrine differentiation regulator, downstream of Ngn3,in zebra fish, mouse and human. Moreover, several Rfx6 mutations in humans were discovered and linked to the Mitchell Riley syndrome, which is characterized by neonatal diabetes, intestinal atresia and malabsorption. My thesis consisted of using an approach combining transcriptomic analysis in mouse and the identification of RFX6 target genes in a beta cell line as well as in pancreatic islets. This work has demonstrated the crucial role of RFX6 in maintaining beta cell identity and function. For the first time, RFX6 target genes were identified in vivo as well as the whole repertoire of directly regulated RFX6 target genesin beta cells, which were previously unidentified in the beta cell line. These studies have also shown that Mlxipl is a main RFX6 regulated target gene in mice and human. Overall, this work has allowed the clear identification of RFX6 target genes, thus contributing inunderstanding the role of this crucial transcription factor in the differentiation and function of insulin secreting beta cells. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 10616277 Université de Strasbourg Strasbourg 2016-12-31 https://theses.hal.science/tel-02918051 application/pdf 12969958 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2015/STRASSER_Perrine_2015_ED414.pdf http://www.theses.fr/2015STRAJ088/abes https://theses.hal.science/tel-02918051 https://theses.hal.science/tel-02918051 https://theses.hal.science/tel-02918051 Strasser Perrine 1986-05-17 FR 195447360 40402926 https://theses.fr/2015STRAJ088 2015STRAJ088 https://doi.org/10.70675/668eef20zfbb0z48d6z8346z7b27ff367dad 2015-09-28 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Gradwohl Gérard MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 101547390 Torres Padilla Maria Elena MADS_PRESIDENT_DU_JURY 069879893 Collombat Patrick MADS_RAPPORTEUR_1 079076866 Postic Catherine MADS_RAPPORTEUR_2 117715824 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR_S964 155263749 55273 ddc:570 ddc:610 Gradwohl Gérard Torres Padilla Maria Elena Collombat Patrick Postic Catherine École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 10616277 confidentialité 2015-09-28 2019-12-31 confidentialité 2015-09-28 2019-12-31 restriction 2015-09-28 2017-12-31 confidentialité 2015-09-28 2019-12-31 confidentialité 2015-09-28 2019-12-31