Note ABES Synthèse de prodrogues d'inhibiteurs de la 1-désoxy-D-xylulose 5-phosphate réductoisomérase (DXR) : des agents antituberculeux potentiels Prodrugs approach for the synthesis of 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase (DXR) inhibitors : potential antitubercular drugs Biosynthèse des isoprénoïdes Inhibition de la DXR Fosmidomycine Synthèse de prodrogues Isoprenoids biosynthesis Inhibition of DXR Fosmidomycin Synthesis of prodrugs 547.2 Isoprénoïdes Antienzymes Promédicaments Antituberculeux De nos jours la tuberculose est une des maladies les plus meurtrières au monde. Un problème majeur est que l’agent pathogène responsable de cette maladie (Mycobacterium tuberculosis) a développé des mécanismes de résistances envers les médicaments actuels. Il devient donc urgent de trouver d’autres cibles pour développer de nouveaux antituberculeux. La biosynthèse des isoprénoïdes pourrait en être une. Les précurseurs biologiques de tous les isoprénoïdes sont l’IPP et le DMAPP qui sont synthétisés selon deux voies. La voie du mévalonate, présente chez l’Homme et la voie du méthylérythritol phosphate (MEP) laquelle est présente chez M. tuberculosis et absente chez l’homme. La fosmidomycine et la fosfoxacine, deux inhibiteurs de la désoxyxylulose phosphate réductoisomérase (DXR), deuxième enzyme de la voie du MEP ne permet pas d’inhiber la croissance de la mycobactérie. Cela est dû à l’absence de pénétration de ces composés polaires au sein de la bactérie. Pour pallier à ces problèmes de biodisponibilité, nous avons synthétisé des prodrogues lipophiles de type cycloSaligényle et arylphosphoramidate d’inhibiteurs de la DXR. Certains composés sont inhibent la croissance d’une mycobactérie non-pathogène, Mycobacterium smegmatis. Today, tuberculosis is one of most murderous infectious diseases in the world. This disease is caused by the mycobacterium : Mycobacterium tuberculosis which is becoming more and more resistant towards antitubercular drugs. Therefore, it is urgent to find inovative targets for the development of new antitubercular drugs. The biosynthesis of isoprenoids represents such a target. The biological precursors of all isoprenoids are IPP and DMAPP which are synthesized via two pathways the mevalonate pathway, which is present in human and the methylerythritol phosphate (MEP) pathway which is present in M. tuberculosis. but absent in human. Fosmidomycin and fosfoxacine, two natural inhibitors of the deoxyxylulose phosphate reductoisomerase (DXR), the second enzyme of MEP pathway, but they do not affect the growth of Mycobacterium tuberculosis cells, due to a lack of uptake of the polar drugs by the bacteria. To overcome this absence of the mycobacterial cell watll crossing of these compounds, we synthesized lipophilic cycloSaligenyl and arylphosphoramidate prodrugs of DXR inhibitors. Some compounds inhibit the growth of Mycobacterium smegmatis, a non-pathogenic model of mycobacterium. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 13176248 Université de Strasbourg Strasbourg 2017-12-31 https://theses.hal.science/tel-02917957 application/pdf 11565722 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2016/Munier_Mathilde_2016_ED222.pdf http://www.theses.fr/2016STRAF016/abes https://theses.hal.science/tel-02917957 https://theses.hal.science/tel-02917957 https://theses.hal.science/tel-02917957 https://theses.hal.science/tel-02917957 Munier Mathilde 1987-10-31 FR 197130054 40501181 https://theses.fr/2016STRAF016 2016STRAF016 https://doi.org/10.70675/0fea8136za2a7z4017z98b3z7b591809d9d4 2016-07-07 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Grosdemange-Billiard Catherine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 090259270 Rohmer Michel MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 069477612 Hibert Marcel MADS_PRESIDENT_DU_JURY 061167703 061167703 Cossy Janine MADS_RAPPORTEUR_1 070196478 Alvarez Karine MADS_RAPPORTEUR_2 166313521 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 15677738X 93761 ddc:540 Grosdemange-Billiard Catherine Rohmer Michel Hibert Marcel Cossy Janine Alvarez Karine École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Institut de chimie (Strasbourg) PDF 13176248 confidentialité 2016-07-07 2019-07-08 confidentialité 2016-07-07 2019-07-08 restriction 2016-07-07 2019-07-08 confidentialité 2016-07-07 2019-07-08 confidentialité 2016-07-07 2019-07-08