Note ABES Contrast agent based on nano-emulsion for targeted biomedical imaging Agent de contraste à base de nano-émulsion pour l'imagerie biomédicale ciblée Agents de contraste Imagerie μ-CT Vectorisation passive Vectorisation active Fonctionnalisation de surface avec ligand Libération de principe actif Lipide Nano-émulsion Polymère Pharmacocinétique Biodistribution Toxicité Contrast agents Μ-CT imaging Passive targeting Active targeting Ligand surface functionalization Drug delivery Lipid Nano-emulsion Polymer Pharmacokinetics Biodistribution Toxicity 615.19 616.07 Produits de contraste iodés Microémulsions Imagerie médicale Huile éthiodée Dissertations universitaires Les agents d’imagerie aux rayons X sont essentiels en combinaison avec la tomodensitométrie pour améliorer le contraste de manière à permettre la visualisation complète des vaisseaux sanguins et de fournir l'information structurelle et fonctionnelle de lésions permettant la détection d'une tumeur. Ces outils fondamentaux permettent également de faire la distinction entre les cellules et les agents pathogènes sains. Les agents de contraste aux rayons X commercialisés sont limités dans leur succès dans le cas du Fenestra® VC par le temps court de circulation dans le sang et celui qui est lié à l'élimination rénale rapide du corps comme dans le cas du Xenetix® (Iobitriol). Nous avons développé des agents de contraste à base d’α-tocophérol (vitamine E), de Cholécalciférol (vitamine D3), d'huile de ricin, de Capmul® MCMC8 et d’acide oléique qui sont tous dénués de toxicité, qui contiennent de l’iode sous forme de nano-émulsion et qui sont destinés à l’imagerie préclinique en μ-CT. Ces nano-émulsions formulées ont été préparées par la technique d’émulsification spontanée de basse énergie avec une légère modification pour chaque composé iodé. Ces formulations ont montré de nouvelles caractéristiques spécifiques les rendant prometteuses dans des expérimentations in vivo avec une augmentation du rapport de la toxicité et de celui des interventions thérapeutiques visées. Nous avons étudié l'effet de la taille et de la composition chimique des systèmes nanoparticulaires sur leur biodistribution, leur pharmacocinétique et leur toxicité. Ces études ont permis de mettre en évidence l’importance de la constitution chimique des agents iodés utilisés avec par exemple la vectorisation du foie dans le cas de la vitamine E et une accumulation passive dans la rate pour les formulations à base d'huile de ricin, faisant la preuve-de-concept de l'effet EPR. D'autre part, des formulations identiques ayant deux tailles de gouttelettes différentes et contenant du cholécalciférol indiquent qu’il n’y a pas de réels impacts sur la pharmacocinétique et la biodistribution mais présentaient une augmentation importante de la toxicité. Une autre étude a consisté a étudié l’effet des charges de surface des systèmes nanoparticulaires sur leur biodistribution, c’est pourquoi la nano-émulsion a été sélectionnée pour réaliser cette étude en présence d’un polymère amphiphile tel que le poly (anhydride-alt-1-octadecene maléique) (PMAO). Les résultats in vitro et les évaluations in vivo étaient tout à fait cohérents sachant que les systèmes nanoparticulaires neutres présentent moins de toxicité comparée à celles qui sont chargés négativement qui ont été capturés de manière plus importante dans les cellules causant un stress cellulaire et delà affectent la toxicité. Selon les résultats, elles présentent des biodistributions et des pharmacocinétiques différentes. Dans ce contexte, pour la première fois, nous avons pu fonctionnaliser les nanogouttes des nanoémulsions en fixant des ligands par des liaisons covalentes. Nous avons conçu des nanogouttes enrobées avec un enrobage de silice terminé par des groupements aminés et ainsi réalisé la formation de liaisons amides avec le greffage d’un colorant modèle (colorant bleu coumarine). La quantification des groupements aminés a été réalisée à l'aide de techniques spectroscopiques et microscopiques ainsi que la détermination de l'efficacité du greffage déterminé à 41%. [...] Un de nos objectifs réalisés était de concevoir des systèmes nanoparticulaires polymères multifonctionnels qui peuvent encapsuler des principes actifs hydrophobes modèles et des agents de contraste pour l’imagerie à rayons X, de sorte à construire des dispositifs théranostiques. Pour conclure, de nouveaux agents de contraste et des systèmes de délivrance ont été synthétisés ayant des caractéristiques physico-chimiques exceptionnelles et acceptables pour être utilisées in vivo avec une grande efficacité et une faible toxicité. X-ray imaging agents are essential in combination with X-ray computed tomography to improve contrast enhancement aiming at providing complete visualization of blood vessels and giving structural and functional information on lesions allowing the detection of a tumor. As well as it is fundamental tool to discriminate between healthy cells and pathogens. We successfully limit the problems presented in commercial Xray contrast agents like poor contrasting in Fenestra® VC associated with short blood circulation time and to avoid rapid renal elimination from the body as found in Xenetix (Iobitriol). We developed nontoxic and blood pool iodine-containing nano-emulsion contrast agents serving in preclinical X-ray μ-CT imaging such as, α- Tocopherol (vitamin E), Cholecalciferol (vitamin D3), Castor oil, Capmul MCMC8 oil and oleic acid. Those formulated nanoemulsions were prepared by low energy spontaneous emulsification technic with slight modification for each platform. They showed new specific features rendering them promising agents in in vivo experiments as improving the balance between the efficacy and the toxicity of targeted therapeutic interventions. We investigate the effect of size and the chemical composition of the nanoparticles on their biodistribution, pharmacokinetics and toxicity. They demonstrated that the chemical structures of the droplet’s cores have significant role in targeting for example vitamin E was mainly accumulated in liver and castor oil formulation was passively accumulated in spleen explaining the proof-of-concept of EPR effect. On the other hand, two different platform sizes of Cholecalciferol molecule revealing that no real impact on the pharmacokinetics and biodistribution but presented remarkable effect on the toxicity. Of particular interest is studying the effect of the surface charge of nanoparticles on their biodistribution, this is why oleic acid nano-emulsion was selected to proceed this study by presence of amphiphilepolymer poly(maleic anhydride-alt-1-octadecene) (PMAO). The in vitro results and in vivo evaluations were completely coherent approving that the neutral charged NPs are less toxic compared to the negatively charged ones that were highly uptaked in the cells causing stress to the cells and thereby affecting the toxicity. As a result they are different in biodistribution and pharmacokinetics. In this context, for the first time, we were able to functionalize the nano-emulsion droplets with ligand molecules by covalent bonds. Likewise we designed nano-droplets and coated by silica shell ended by amino groups and then followed by formation of amide bonds with grafting to dye ligand model (coumarin blue dye). The quantification of amino groups was performed by using spectroscopic and microscopic techniques, with a grafting efficiency as high as 41%. This process improves the targeting properties of such chemotherapeutic agents to the location of interest following active targeting mechanism (ligand receptorstrategy). One of our achieved objectives was to engineer multifunctional polymer-based NPs encapsulating hydrophobic drug model as DDs and iron oxide NPs as a theranostic model. To conclude, novel contrast agents and delivering systems were synthesized with outstanding physicochemical characteristics and suitable for in vivo medium with high efficacy and low toxicity. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 18784923 Université de Strasbourg Strasbourg 2017-12-31 application/pdf 18237939 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2016/Attia_Mohamed_2016_ED222.pdf http://www.theses.fr/2016STRAF043/abes Attia Mohamed 1982-05-03 EG 199303509 21221232 https://theses.fr/2016STRAF043 2016STRAF043 https://doi.org/10.70675/6d9d62a8z52b9z4613z8243z856e1bcfdb47 2016-11-03 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Vandamme Thierry F. MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 06109059X Berque-Bestel Isabelle MADS_PRESIDENT_DU_JURY 170143848 Anton Nicolas MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 19931232X Berque-Bestel Isabelle MADS_RAPPORTEUR_1 170143848 Edwards Florence MADS_RAPPORTEUR_2 060710284 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157555011 207315 ddc:610 Vandamme Thierry F. Berque-Bestel Isabelle Anton Nicolas Berque-Bestel Isabelle Edwards Florence École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Conception et application de molécules bioactives (Strasbourg) PDF 18784923 confidentialité 2016-11-03 2021-09-30 confidentialité 2016-11-03 2021-09-30 confidentialité 2016-11-03 2021-09-30 confidentialité 2016-11-03 2021-09-30