Note ABES Nouvelles classes d’iminosucres bicycliques : approche synthétique des squelettes 5-azaspiro[3.4]octane et 6-azabicyclo[3.2.0]heptane New classes of bicyclic iminosugars : synthetic approach towards 5-azaspiro[3.4]octane and 6-azabicyclo[3.2.0]heptane scaffolds 5-azaspiro[3.4]octane 6-azabicyclo[3.2.0]heptane Aldolisation de type Mukaiyama Bicycles accolés C-H amination Conformation contrainte Glycomimétiques Iminosucres Spirocycles 5-azaspiro[3.4]octane 6-azabicyclo[3.2.0]heptane Mukaiyama aldol reaction Fused bicycles C-H amination Restricted conformation Glycomimetics Iminosugars Spirocycles 547.2 Iminosucres Iminosucres Analogues Réactions chimiques Des études antérieures conduites par notre groupe ont permis d’identifier l’α-1-C-nonyl-1,5-didésoxy-1,5-imino-D-xylitol en tant que puissant inhibiteur de la β-glucocérébrosidase – enzyme impliquée dans la maladie de Gaucher. La conformation inhabituelle (chaise inversée) de ce composé nous a incités à étudier plus avant la relation entre conformation et activité biologique des iminosucres. L’objectif de ces travaux de thèse consistait ainsi en la synthèse d’analogues conformationnellement contraints d’iminosucres. Dans un premier temps, trois spiro-iminosucres basés sur un squelette 5-azaspiro[3.4]octane ont été obtenus via une séquence comportant trois étapes clés : formation du cyclobutane par cyclisation radicalaire, introduction de l’azote par C-H amination et formation de la pyrrolidine par métathèse. Dans un second temps, une séquence a été développée pour la synthèse stéréodivergente d’iminosucres bicycliques accolés basés sur un squelette 6-azabicyclo[3.2.0]heptane via l’enchaînement de deux étapes clés : formation de la structure azabicyclique par aldolisation de type Mukaiyama puis oxydation de la cétone résultante en énone. Previous studies performed by our group led to the identification of α-1-C-nonyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-xylitol as a powerful inhibitor of β-glucocerebrosidase, the enzyme involved in Gaucher disease. This compound’s unusual (inverted chair) conformation prompted us to further study the relationship between iminosugars’ conformation and biological activity. The aim of this PhD work was thus the synthesis of conformationally restricted iminosugar analogues. Firstly, three spiro-iminosugars based on a 5-azaspiro[3.4]octane scaffold were synthesized through a sequence including three key steps: cyclobutane formation by way of radical cyclisation, nitrogen introduction by mean of C-H amination and pyrrolidine formation by way ofmetathesis. Secondly, we developed a sequence dedicated to the stereodivergent synthesis of fused bicyclic iminosugars based on a 6-azabicyclo[3.2.0]heptane scaffold through a succession of two key steps: azabicyclic scaffold formation by mean of Mukaiyama aldol reaction followed by ketone to enone oxidation. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 5942473 Université de Strasbourg Strasbourg 2017-12-31 https://theses.hal.science/tel-01674249 application/pdf 6422200 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2016/Hensienne_Raphael_2016_ED222.pdf http://www.theses.fr/2016STRAF049/abes https://theses.hal.science/tel-01674249 https://theses.hal.science/tel-01674249 https://theses.hal.science/tel-01674249 Hensienne Raphaël 1990-09-16 FR 200303589 21316526 https://theses.fr/2016STRAF049 2016STRAF049 https://doi.org/10.70675/d78bdb06z8961z4de2z9626z7f2ad1d412c9 2016-12-14 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Compain Philippe MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 121973298 Hanquet Gilles MADS_PRESIDENT_DU_JURY 110199553 110199553 Aitken David MADS_RAPPORTEUR_1 102667438 Génisson Yves MADS_RAPPORTEUR_2 115580328 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157500950 223254 ddc:440 Compain Philippe Hanquet Gilles Aitken David Génisson Yves École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg) Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg) PDF 5942473 confidentialité 2016-12-14 2018-01-01 confidentialité 2016-12-14 2018-01-01 confidentialité 2016-12-14 2018-01-01 confidentialité 2016-12-14 2018-01-01