Note ABES Troncation conditionnelle de la protéine FUS chez la souris : un nouveau modèle animal du continuum sclérose latérale amyotrophique/démence fronto-temporale Conditional truncation of the FUS protein in mice : a new animal model of the ALS/FTD continuum SLA/DFT FUS Cytoplasmique localisation Gain de fonction ALS/FTLD FUS Cytoplasmic mislocalization Toxic gain of function 572.4 616.8 Sclérose latérale amyotrophique Modèles animaux Démence présénile Lobe temporal Liposarcome Protéine FUS de liaison à l'ARN Dissertations universitaires La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence fronto-temporale (DFT) sont deux maladies qui constituent un continuum clinico-pathologique. La mutation de FUS, une protéine nucléaire à fonctions multiples, provoque des cas familaux de SLA, et ces mutations provoquent une redistribution sub-cellulaire de FUS, du noyau vers le cytoplasme. Certains cas de DFT présentent une telles distribution anormale en l’absence de mutations de FUS. Il n’est pas connu si la maladie est provoquée par une perte de la fonction nucléaire de FUS et/ou un gain de fonction cytoplasmique.Nous avons généré et caractérisé une lignée de souris exprimant une forme cytoplasmique de FUS (Fus-ΔNLS). La localisation exclusive de FUS dans le cytoplasme provoque la mort des motoneurones via un gain de fonction dans les motoneurones eux-mêmes. Une localisation cytoplasmique partielle de FUS est suffisante pour développer un phénotype de la SLA et de DFT. Les mécanismes élucidés permettront de comprendre les bases des SLA/DFT. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Frontotemporal dementia (FTLD) are now considered as a unique clinicopathological spectrum referred to as ALS/FTLD. Cytoplasmic aggregation of the physiologically nuclear FUS protein is a hallmark feature of a subset of ALS/FTLD. It remains unknonwn whether the critical pathogenic event relies on a loss of FUS normal nuclear functions, a toxic gain of function of FUS in the cytoplasm, or a combination of both.To answer this question we have generated a conditional mouse model expressing truncated FUS without nuclear localization signal - FusΔNLS. Our data showed that complete cytoplasmic mislocalization of truncated FUS protein within spinal motor neurons is a major determinant of motor neuron degeneration via toxic gain of function. A partial mislocalization of truncated FUS protein was sufficient to trigger key features of ALS and of FTLD.These studies allowed the elucidation of mechanisms underlying FUS role in ALS/FTLD, and will hopefully lead to development of therapies for these devastating diseases. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 14220529 Université de Strasbourg Strasbourg 2016-12-31 https://theses.hal.science/tel-01423913 application/pdf 17014332 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2016/Scekic-Zahirovic_Jelena_2016_ED414.pdf https://theses.fr/2016STRAJ002/abes https://theses.hal.science/tel-01423913 https://theses.hal.science/tel-01423913 Scekic-Zahirovic Jelena 1979-12-19 ME 196610966 https://theses.fr/2016STRAJ002 2016STRAJ002 https://doi.org/10.70675/6bed4f95z0a05z438fz937ez33f29f11923d 2016-01-11 Neurosciences Strasbourg 131056549 Universität Basel MADS_ETABLISSEMENT_DE_COTUTELLE_1 026430940 Université de Fribourg (Fribourg, Suisse) MADS_ETABLISSEMENT_DE_COTUTELLE_2 028925122 Doctorat Docteur es non oui Dupuis Luc MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 076496422 Bartos Marlene MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 196611180 Caroni Pico MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_3 196611334 Chelly Jamel MADS_PRESIDENT_DU_JURY 068664346 Dupuis Luc MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 076496422 Bartos Marlene MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 196611180 Caroni Pico MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 196611334 Chelly Jamel MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 068664346 Buée Luc MADS_MEMBRE_DU_JURY_5 075014068 Neumann Manuela MADS_MEMBRE_DU_JURY_6 196611636 Buée Luc MADS_RAPPORTEUR_1 075014068 Neumann Manuela MADS_RAPPORTEUR_2 196611636 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg ; ....-2023) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 175167508 223036 ddc:570 ddc:610 Universität Basel Université de Fribourg (Fribourg, Suisse) Dupuis Luc Bartos Marlene Caroni Pico Chelly Jamel Dupuis Luc Bartos Marlene Caroni Pico Chelly Jamel Buée Luc Neumann Manuela Buée Luc Neumann Manuela École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg ; ....-2023) PDF 14220529 restriction 2016-01-11 2016-12-31 restriction 2016-01-11 2016-12-31