Note ABES Amélioration de la viabilité des îlots pancréatiques dans le pancréas bioartificiel Improvement of pancreatic islets viability in the bioartificial pancreas Pancréas bioartificiel Diabètes Îlots pancréatiques Hypoxie Confinement Inflammation Bioartificial pancreas Diabetes Pancreatic islets Hypoxia Confinement Inflammation 571.96 616.4 Diabète insulinodépendant Thérapeutique Îlots pancréatiques Transplantation Anoxémie Médiateurs de l'inflammation Insuline -- Récepteurs Organes artificiels La transplantation d’îlots pancréatiques est considérée comme une thérapie prometteuse quant au traitement du diabète de type 1. En revanche, l’utilisation de traitements immuno-suppresseurs ainsi que le manque de donneur sont un frein à l’expansion de cette thérapie à plus de patients diabétiques. Pour résoudre ces deux problèmes, la stratégie développée durant ces vingt dernières années est le pancréas bioartificiel. Il consiste en une immuno-isolation de la greffe dans une enveloppe artificielle, protégeant non seulement la greffe du système immunitaire, mais aussi le receveur de la greffe. Les îlots ou les cellules productrices d’insuline transplantée(e)s ne sont pas en contact avec le système immunitaire et aucune immunosuppression n’est nécessaire. L’objectif de ce travail était de déterminer les marqueurs de survie et de mort des îlots dans des conditions mimant celles du MAILPAN®, un pancréas bioartificiel développé par Defymed et d’étudier différentes molécules qui pourraient augmenter la survie des îlots. Nous avons démontré que cet environnement bioartificiel engendrait un confinement et de l’hypoxie créant un stress cellulaire et donc une perte précoce des îlots. Nous avons identifié plusieurs cibles pour améliorer la viabilité et la fonction comme par exemple les transporteurs d’oxygène ou des molécules anti-inflammatoires. Plus le nombre d’îlots dans le MAILPAN® était élevé, plus les effets délétères sur la survie des îlots étaient importants. En conséquence, nous avons testé différentes molécules impliquées dans les voies de l’hypoxie et de l’inflammation pour augmenter la survie et restaurer la fonction des îlots pancréatiques dans un environnement confiné et hypoxique (600IEQ/cm2). L’ajout d’HEMOXcell®, un nouveau transporteur d’oxygène et du peptide tat-CREB ont montré une restauration de la fonction des îlots ainsi qu’une diminution de l’hypoxie et de l’inflammation après 24h de culture. Ainsi ce travail a permis l’identification de nouveaux candidats pour l’élaboration d’un milieu spécialisé pour l’encapsulation de cellules. Islet transplantation is considered as promising therapy for brittle type 1 diabetes. However, the use of immunosuppressive regimen and the lack of donor prevent the expansion of the therapy to other diabetic patients. In order to address these two issues, the strategy developed for the two last decades is the bioartificial pancreas. It consists in the immune-isolation of the graft in an artificial envelop, protecting at the same time the graft, from the immune-system, and the host, from the graft. In principle, the transplanted islets or surrogate insulin secreting cells are not in contact with the immune system and no immunosuppressive drugs are needed. The objective of this work was to identify the markers of islet death/survival mimicking MAILPAN® conditions, a bioartificial pancreas developed by Defymed and study different molecules which can improve islet survival.We demonstrated that bioartificial environment induced confinement and hypoxia which triggers cellular distress causing early islet loss. We identified several targets to improve viability and function such as oxygen carriers or anti-inflammatory drugs. The highest the number of islets in the MAILPAN® was, the most deleterious effects in islet survival and functionality were observed. As a consequence, we tested different molecules implicated in hypoxia and inflammation pathway to improve islet survival and restore islet functionality in a hypoxic and confined environment (600IEQ/cm²). The addition of HEMOXCell®, a novel oxygen carrier, and tat-CREB peptide have been shown to restore islets functionality and decrease hypoxia and inflammation levels after 24 hours in culture. Thus, these data provide new inputs for the design of a culture medium dedicated for cell encapsulation. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 6354407 Université de Strasbourg Strasbourg 2016-12-31 https://theses.hal.science/tel-01402074 application/pdf 5966804 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2016/Rodriguez-brotons_aida_2016_ED414.pdf http://www.theses.fr/2016STRAJ013/abes https://theses.hal.science/tel-01402074 https://theses.hal.science/tel-01402074 https://theses.hal.science/tel-01402074 https://theses.hal.science/tel-01402074 https://theses.hal.science/tel-01402074 Rodriguez-Brotons Aida 1987-11-07 ES 196723213 21221408 https://theses.fr/2016STRAJ013 2016STRAJ013 https://doi.org/10.70675/7c9209c7z9165z4470zacf4z9a1f0ec36598 2016-04-01 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Sigrist Séverine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 149272472 Gianello Pierre MADS_PRESIDENT_DU_JURY 196726042 Sigrist Séverine MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 149272472 Gianello Pierre MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 196726042 Benhamou Pierre-Yves MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 074554336 Duvillie Bertrand MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 151481520 Zoll Joffrey MADS_MEMBRE_DU_JURY_5 075094746 Benhamou Pierre-Yves MADS_RAPPORTEUR_1 074554336 Duvillie Bertrand MADS_RAPPORTEUR_2 151481520 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Diabète et thérapie cellulaire (Strasbourg ; 2013-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176977937 445793 ddc:570 Sigrist Séverine Gianello Pierre Sigrist Séverine Gianello Pierre Benhamou Pierre-Yves Duvillie Bertrand Zoll Joffrey Benhamou Pierre-Yves Duvillie Bertrand École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Diabète et thérapeutique: îlots pancréatiques et innovations technologiques (Strasbourg) PDF 6354407