Des souris knock-out pour le récepteur métabotrope au glutamate mGluR7 révèlent son rôle dans la cognition et les émotions
Langue Français
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Auteur : Sansig, Gilles
Date de soutenance : 31-05-2016
Directeur(s) de thèse : Weiss, Etienne
Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Neurosciences
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé
Mots-clés libres : MGluR7, Souris knock-out, Émotion, Cognition
Mots-clés :
- Récepteurs du glutamate
- Modèles animaux
- Récepteurs métabotropiques
- Transmission nerveuse
- Troubles de la cognition
- Émotions -- Chez les animaux
- Récepteurs couplés aux protéines G
Résumé : L’un des domaines clés de la recherche en neurosciences modernes consiste à comprendre les interactions complexes entre le stress et la génétique qui conduisent à la manifestation de troubles tels que la dépression, l’anxiété et le dysfonctionnement cognitif. Des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que le système glutamatergique peut être une cible thérapeutique pertinente pour de tels troubles. Le glutamate est le neurotransmetteur utilisé par la grande majorité des synapses excitatrices dans le cerveau. Et les sous-types des récepteurs métabotropique au glutamate (mGluR1 – mGluR8) agissent avant tout comme d’importants régulateurs postsynaptiques de la neurotransmission dans le système nerveux central (SNC), en fournissant un mécanisme par lequel les réponses synaptiques rapides à travers des canaux cationiques dépendants du glutamate peuvent être affinées. Ainsi, les récepteurs mGluR participent à une grande variété de fonctions du système nerveux central. Au sein dela famille des récepteurs métabotropiques au glutamate, le récepteur présynaptique mGluR7 montre la conservation évolutive la plus élevée et on pense qu'il agit comme un régulateur de la libération de neurotransmetteurs. Le récepteur mGluR7 est également le plus largement distribué des récepteurs présynaptiques mGluR, présent sur une large gamme de synapses démontrées comme critiques à la fois dans le fonctionnement normal du système nerveux central, mais également dans une large gamme de troubles psychiatriques et neurologiques. De plus, un nombre croissant de preuves expérimentales suggèrent que le récepteur mGluR7 est non seulement un acteur clé dans l’élaboration de réponses synaptiques au niveau des synapses glutamatergiques, mais qu’il est également un régulateur clé de la transmission GABAergique inhibitrice. Le développement d’outils pharmacologiques et génétiques sélectifs a permis le démantèlement de la fonction du récepteur mGluR7 dans une multitude de processus physiologiques et comportementaux. Ainsi les souris knock-out ont mis en évidence un rôle du récepteur mGluR7 dans l’anxiété, le conditionnement de la peur, l’aversion, l’apprentissage et la mémoire spatiale. De plus, ces souris dépourvues du récepteur métabrotrope mGluR7 démontrent une sensibilité accrue aux crises épileptiques suggérant un rôle unique de ce récepteur dans la régulation de l’excitabilité neuronale. De même, une altération de la plasticité synaptique à court terme dans les souris transgéniques dépourvues du récepteur métabotrope au glutamate mGluR7 démontre que l’absence de récepteurs mGluR7 engendre des altérations de la plasticité synaptique à court terme dans l’hippocampe. En outre, la découverte et la caractérisation récente du premier antagoniste allostérique agissant sur le domaine VFTD de l’extrémité N-terminale du récepteur mGluR7 potentialise définitivement les observations effectuées sur les souris mGluR7 knock-out quant à la fonction de ce récepteur dans l’anxiété et la dépression. Ensemble, ces données suggèrent que le récepteur mGluR7 est un important régulateur de la fonction glutamatergique, de la peur, de l’aversion et de la cognition et donc ce récepteur représente une cible thérapeutique innovante pour les troubles liés au stress à l’interface de la cognition et de l’anxiété.
Type de contenu : Text
Format : PDF
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2016STRAJ018
Type de ressource : Thèse
