Note ABES Characterization of novel mitochondrial modulators for the development of neuroprotective strategies Caractérisation de nouveaux modulateurs mitochondriaux pour le développement de stratégies neuroprotectrices Allopregnanolone Ligands TSPO Mitochondrie Neuroprotection Maladie d’Alzheimer Vieillissement Allopregnanolone TSPO ligands Mitochondria Neuroprotection Alzheimer’s disease Aging 572.8 616.83 Maladie d'Alzheimer Aspect moléculaire Mitochondriopathies Translocation (génétique) Hormones stéroides -- Récepteurs Troubles du métabolisme Chez la personne âgée Prégnanolone Ce travail de thèse a permis la caractérisation de deux familles de modulateurs mitochondriaux: les analogues de l’alloprégnanolone et les nouveaux ligands synthétiques de la protéine de translocation mitochondriale ou translocator protein (TSPO) impliquée dans la neurostéroidogenèse. Nos résultats clés ont montré que: i) in vitro, BR297, un analogue de l'alloprégnanolone atténue les déficits bioénergétiques liés à la maladie d'Alzheimer et présente un effet protecteur contre le stress oxydatif, en réduisant les espèces réactives de l'oxygène et la mort dans un modèle cellulaire de la maladie d'Alzheimer, avec une plus grande efficacité comparé à l’allopregnanolone; ii) in vivo, premièrement l’effet protecteur de BR297 a été confirmé dans un modèle de souris transgénique de la maladie d’Alzheimer en atténuant les déficits mitochondriaux,puis deuxièmement, BR297 et BR351 ont démontré des effets neuroprotecteurs sur les dysfonctionnements mitochondriaux liés à l'âge par l'amélioration de bioénergétique cellulaire et des activités des complexes mitochondriaux; et iii) in vitro, les ligands TSPO représentent des molécules prometteuses qui sont capables d'augmenter bioénergétique cellulaire avec des effets comparable ou plus important que des molécules de référence dans un modèle cellulaire de la maladie d'Alzheimer. This PhD work allowed the characterization of two families of mitochondrial modulators: novel analogues of allopregnanolone, and novel synthetic ligands of translocator protein (TSPO) implicated in the neurosteroidogenesis. Our key findings showed that: i) in vitro, BR297, an analog of allopregnanolone alleviated Alzheimer’s disease-related bioenergetics deficits and exhibited protective effects against oxidative stress by reducing reactive oxygen species and decreasing death in a cellular model of Alzheimer’s disease,with a higher effectiveness compared to allopregnanolone; ii) in vivo, firstly the protective effect of BR297 was confirmed in the transgenic Tg2576 mouse model by alleviating the mitochondrial deficits, secondly BR297and another analog BR351 demonstrated neuroprotective effects on age-related mitochondrial dysfunctions via enhancement of cellular bioenergetics and complex activities; and iii) in vitro, TSPO ligands represent promising molecules which are able to increase cellular bioenergetics with similar/ or higher effects compared to different reference molecules in a cellular model of Alzheimer’s disease. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 11520051 Université de Strasbourg Strasbourg 2017-12-31 https://theses.hal.science/tel-01468520 application/pdf 19069166 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2016/LEJRI_Imane_2016_ED414.pdf http://www.theses.fr/2016STRAJ019/abes https://theses.hal.science/tel-01468520 https://theses.hal.science/tel-01468520 https://theses.hal.science/tel-01468520 https://theses.hal.science/tel-01468520 https://theses.hal.science/tel-01468520 https://theses.hal.science/tel-01468520 Lejri Imane 1986-05-01 FR 198229224 https://theses.fr/2016STRAJ019 2016STRAJ019 https://doi.org/10.70675/92acb76bz3c28z48ebzb148zd851e13ec021 2016-09-27 Neurosciences Strasbourg 131056549 Universität Basel MADS_ETABLISSEMENT_DE_COTUTELLE_1 026430940 Doctorat Docteur es non oui Mensah-Nyagan Guy Ayikoe MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 121713660 Eckert Anne MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 122070712 Dufour André MADS_PRESIDENT_DU_JURY 139972242 Kirsch Matthias MADS_RAPPORTEUR_1 077052153 Papassotiropoulos Andreas MADS_RAPPORTEUR_2 198229526 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Biopathologie de la myéline, neuroprotection et stratégies thérapeutiques (Strasbourg ; 2013-2023) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176976957 223038 ddc:570 Universität Basel Mensah-Nyagan Guy Ayikoe Eckert Anne Dufour André Kirsch Matthias Papassotiropoulos Andreas École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Biopathologie de la myéline, neuroprotection et stratégies thérapeutiques (Strasbourg) PDF 11520051