Note ABES Voie de signalisation des androgènes, altérations génomiques et progression du cancer de la prostate Androgen receptor signaling pathway, genomic alterations and prostate cancer progression Cancer de la prostate Hormonothérapie Récepteur des androgènes Mutations Angiogenèse Hétérogénéité tumorale Prostate cancer Androgen receptor Hormone therapy Mutations Angiogenesis Tumor heterogeneity 572.8 616.99 Prostate -- Cancer Génétique moléculaire Androgènes Récepteurs Néovascularisation Génomique Cancer -- Caractère envahissant La voie de signalisation du récepteur des androgènes (RA) reste une cible thérapeutique privilégiée dans les cancers de la prostate (CaP). Ce travail de thèse a abordé trois thématiques : 1) l’identification et l’étude fonctionnelle des mutations du RA, 2) l’étude du lien existant entre les RA tronqués, résultant de mutations non-sens, et l’angiogenèse tumorale et 3) l’étude exploratoire de l’hétérogénéité tumorale dans les CaP. Au cours de la 1e partie, nous avons identifié 90 mutations du RA à l’aide d’un test fonctionnel chez la levure et émis des hypothèses concernant leur implication dans de potentiels mécanismes de résistance à l’hormonothérapie (HT). La 2e partie nous a permis de montrer un lien entre les variants tronqués et l’expression du VEGF-A, médiateur principal de l’angiogenèse. Enfin dans la dernière partie nous avons étudié, par approche de séquençage à haut-débit, l’hétérogénéité tumorale en fonction du temps et du stade de la maladie. L’ensemble du travail a permis une meilleure connaissance des altérations de la voie de signalisation du RA, leur rôle dans les étapes clés de la progression tumorale et l’évolution des anomalies génomiques. The androgen receptor signaling pathway (AR) remains a prime therapeutic target in prostate cancer (PCa). This work focused on three topics: 1) the identification of AR mutations and their functional impact, 2) the assessment of a link between the truncated AR, resulting from nonsense mutations and tumor angiogenesis and 3) an exploratory study of tumor heterogeneity in PCa. In the first part, we identified 90 AR mutations using a yeast-based functional assay and speculated about their involvement in potential mechanisms to hormone therapy (HT) resistance. In the second part we assessed a link between the truncated AR and the overexpression of VEGF-A, the main proangiogenic factor. In the last part we investigated the tumor heterogeneity within the primary tumor and metastasis using a whole exome sequencing approach. This work leads to a better knowledge of the AR signaling pathway alterations, their role in the key steps of tumor progression and the evolution of genomic abnormalities. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 10441779 Université de Strasbourg Strasbourg 2017-12-31 https://theses.hal.science/tel-01490601 application/pdf 35560230 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2016/Barthelemy_philippe_2016_ED414.pdf http://www.theses.fr/2016STRAJ022/abes https://theses.hal.science/tel-01490601 https://theses.hal.science/tel-01490601 https://theses.hal.science/tel-01490601 https://theses.hal.science/tel-01490601 Barthélémy Philippe 1979-03-12 LU 149991886 49920077 https://theses.fr/2016STRAJ022 2016STRAJ022 https://doi.org/10.70675/61aee75fz6761z49c0za92bzdd11c0b88a21 2016-06-01 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Ceraline Jocelyn MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 125095775 Mensah-Nyagan Guy Ayikoe MADS_PRESIDENT_DU_JURY 121713660 Vlaeminck-Guillem Virginie MADS_RAPPORTEUR_1 061443409 Mougin Christiane MADS_RAPPORTEUR_2 059155051 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMRS1113 176976175 222997 ddc:570 ddc:610 Ceraline Jocelyn Mensah-Nyagan Guy Ayikoe Vlaeminck-Guillem Virginie Mougin Christiane École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Voies de signalisation du développement et du stress cellulaire dans les cancers digestifs et urologiques (Strasbourg) PDF 10441779