Note ABES Skeletal muscle toxicity and statins : role of mitochondrial adaptations Toxicité musculaire squelettique et statines : rôle des adaptations mitochondriales Statines Mitochondrie Muscle squelettique Stress oxydant Stress réducteur Apoptose Biogenèse mitochondriale Statins Mitochondria Skeletal muscle Oxidative stress Reductive stress Apoptosis Mitochondrial biogenesis 572.4 616.748 Muscles striés Troubles du métabolisme Respiration mitochondriale Inhibiteurs Statines Mécanisme d'action Stress oxydatif Apoptose Toxicologie biochimique Bien que les statines forment la classe d'hypolipidémiants la plus utilisée, une toxicité musculaire a été reportée, pouvant ainsi provoquer l’apparition d’une myopathie. Dans la première partie, nous avons montré chez l’Homme et l’animal que les statines inhibent directement la chaine respiratoire mitochondriale, et induisent la production de radicaux libres dérivés de l’oxygène (RLO), qui active les voies apoptotiques dans les muscles glycolytiques, alors que les muscles oxydatifs ne sont pas atteints. Nous avons ensuite montré in vitro que le stress réducteur peut engendrer une oxydation mitochondriale, pouvant conduire à une activation de la voie de biogenèse mitochondriale. De plus l’augmentation du contenu mitochondrial induite a permis de protéger les cellules contre l’apoptose induite par les statines. Enfin, nous avons montré in vivo que l’induction des voies de biogenèse mitochondriale est nécessaire à la tolérance des statines dans les muscles oxydatifs. En conclusion, le phénotype mitochondrial, tant au niveau quantitatif que qualitatif, semble être un facteur clé dans l’apparition de la myopathie aux statines. Although statins are the most prescribed class of lipid-lowering agents, adverse muscular toxicity has been reported, which can lead to the appearance of a myopathy. In the first part, we showed in Humans and animals that statins inhibit directly the mitochondrial respiratory chain, and induce the production of reactive oxygen species (ROS), that trigger apoptotic pathways in glycolytic skeletal muscles, whereas oxidative muscles are not impaired. We then showed in vitro that reductive stress can provoke mitochondrial oxidation, that could lead to an activation of mitochondrial biogenesis pathways. Moreover, the consequent increase in mitochondrial content enabled to protect cells against statin-induced apoptosis. Finally, we showed in vivo that the induction of mitochondrial biogenesis is necessary for statin tolerance in oxidative skeletal muscles. In conclusion, mitochondrial phenotype, both quantitatively and qualitatively, seems to be a key factor in the appearance of statin myopathy. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 25716539 Université de Strasbourg Strasbourg 2017-12-31 https://theses.hal.science/tel-01590676 application/pdf 21063746 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2016/Singh_Francois_2016_ED414.pdf http://www.theses.fr/2016STRAJ050/abes https://theses.hal.science/tel-01590676 https://theses.hal.science/tel-01590676 https://theses.hal.science/tel-01590676 Singh François 1987-08-28 FR 203856007 40501843 https://theses.fr/2016STRAJ050 2016STRAJ050 https://doi.org/10.70675/362675f3z0a19z46f5z977az009dcec8ed40 2016-09-19 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Zoll Joffrey MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 075094746 Krähenbühl Stephan MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 194935965 Morel Olivier MADS_PRESIDENT_DU_JURY 072242744 Zoll Joffrey MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 075094746 Krähenbühl Stephan MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 194935965 Morel Olivier MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 072242744 Gnaiger Erich MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 143750399 Flück Martin MADS_MEMBRE_DU_JURY_5 203856090 Bruckert Éric MADS_MEMBRE_DU_JURY_6 03061421X Gnaiger Erich MADS_RAPPORTEUR_1 143750399 Flück Martin MADS_RAPPORTEUR_2 203856090 Bruckert Éric MADS_RAPPORTEUR_3 03061421X École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Mitochondrie, stress oxydant et protection musculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157678318 186350 ddc:570 ddc:610 Zoll Joffrey Krähenbühl Stephan Morel Olivier Zoll Joffrey Krähenbühl Stephan Morel Olivier Gnaiger Erich Flück Martin Bruckert Éric Gnaiger Erich Flück Martin Bruckert Éric École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Mitochondries, stress oxydant et protection musculaire (Strasbourg) PDF 25716539 restriction 2016-09-19 2017-09-19 restriction 2016-09-19 2017-09-19