Note ABES Organisation sous-mitochondriale de l'aspartyl-ARNt synthétase humaine et implication dans le syndrome LBSL Submitochondrial organization of human mitochondrial aspartyl-tRNA synthetase and its implication in LBSL disease Traduction mitochondriale Aminoacyl-ARNt synthétase Fonction alternative Leukoencéphalopathie Organisation sous-mitochondriale Import/processing/maturation Mitochondrial translation Aminoacyl-tRNA synthetase Alternative function Leukoencephalopathy Submitochondrial localization Import/processing/maturation 572.8 616.83 Leucoencéphalopathies Aspect moléculaire ADN mitochondrial Traduction génétique Aminoacyl-ARNt synthétases Les travaux présentés dans cette thèse ont eu pour objectif de contribuer à la compréhension du lien entre l’aspartyl-ARNt synthétase mitochondriale (AspRSmt) humaine et le syndrome LBSL, en étudiant les propriétés de cette enzyme au niveau cellulaire. Les objectifs étaient : 1) d’explorer l’organisation de l’AspRSmt dans la mitochondrie (Chapitre 1), 2) d’identifier la forme mature de l’AspRSmt après son import, ainsi que la localisation sous-mitochondriale de cette enzyme (Chapitre 2), 3) d’évaluer l’impact de quelques mutations, impliquées dans le syndrome LBSL, sur les propriétés de l’AspRSmt (Chapitre 3). Nous avons démontré que l’AspRSmt existe sous différentes formes de produits de maturation, et qu’elle est retrouvée, au moins, dans deux complexes, suggérant potentiellement différents partenaires et/ou fonctions pour cette enzyme. Nous avons établi la localisation sous-mitochondriale de l’AspRSmt, et démontré que cette dernière est doublement localisée avec une fraction soluble et une fraction périphérique interagissant avec la membrane. Nous avons également découvert que, sous certaines conditions de stress, l’AspRSmt est relarguée de la mitochondrie et pourrait avoir un lien avec le processus d’apoptose. En outre, nous avons évalué l’impact de quelques mutations, impliquées dans le syndrome LBSL, et trouvé qu’elles n’ont pas d’effet significatif sur les propriétés de l’AspRSmt. L’ensemble des résultats souligne, d’une part, les lacunes restant à combler concernant les propriétés de l’AspRSmt dans la compréhension du lien mutations/pathologie (LBSL), et d’autre part, suggère fortement l’existence d’une éventuelle fonction non canonique (alternative) de l’AspRSmt. The aim of the PhD project was to contribute to the understanding of the link between mutations in the human mitochondrial aspartyl-tRNA synthetase (mt-AspRS) and LBSL disease, by studying the properties of this enzyme at the cellular level. Our objectives were: 1) to explore the organization of mt-AspRS in mitochondria (Chapter 1), 2) to identify the mature form of mt-AspRS after its import, and to characterize its submitochondrial localization (Chapter 2), 3) to assess, in cellulo, the impact of some LBSL-causing mutations on some properties of mt-AspRS (Chapter 3). We showed that mt-AspRS is processed into different mature forms, and that mt-AspRS belongs to two complexes likely suggesting different partners and/or functions. We demonstrated that mt-AspRS is dually localized with soluble and peripherally membrane-associated fractions. We also demonstrated that, under stress conditions, mt-AspRS is released outside mitochondria with a possible link to the apoptosis. Furthermore, we assessed the impact of some LBSL-causing mutation on some cellular properties of mt-AspRS, and showed that most mutations do not have a significant impact. This underscores the need for more studies about mt-AspRS properties, and strongly suggests a potential non-canonical (alternative) function of the enzyme. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 8984529 Université de Strasbourg Strasbourg 2017-12-31 https://theses.hal.science/tel-01586444 application/pdf 11503054 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2016/KARIM_Loukmane_2016_ED414.pdf http://www.theses.fr/2016STRAJ073/abes https://theses.hal.science/tel-01586444 https://theses.hal.science/tel-01586444 https://theses.hal.science/tel-01586444 https://theses.hal.science/tel-01586444 Karim Loukmane 1983-01-28 DZ 203960653 21214958 https://theses.fr/2016STRAJ073 2016STRAJ073 https://doi.org/10.70675/d36a79a2zf655z4154zb25bz4688d0ed9444 2016-10-04 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Sissler Marie MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 157259676 Tarassov Ivan MADS_PRESIDENT_DU_JURY 127895744 Sissler Marie MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 157259676 Tarassov Ivan MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 127895744 Chrzanowska-Lightowlers Zofia MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 203961005 Ibba Michael MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 101332505 Rötig Agnès MADS_MEMBRE_DU_JURY_5 033201218 Chrzanowska-Lightowlers Zofia MADS_RAPPORTEUR_1 203961005 Ibba Michael MADS_RAPPORTEUR_2 101332505 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Architecture et réactivité de l'ARN (Strasbourg ; 1992-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157545687 93780 ddc:570 ddc:610 Sissler Marie Tarassov Ivan Sissler Marie Tarassov Ivan Chrzanowska-Lightowlers Zofia Ibba Michael Rötig Agnès Chrzanowska-Lightowlers Zofia Ibba Michael École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Architecture et réactivité de l'ARN (Strasbourg) PDF 8984529