Note ABES Caractérisation moléculaire et cellulaire du rôle de la poly(ADP-ribose) polymérase 3 (PARP3) dans la maintenance de l'intégrité du génome Molecular and cellular characterization of the role of the poly(ADP-ribose) polymerase 3 (PARP3) in the maintenance of genome integrity PARP3 Ku80 BRCA1 53BP1 Modifications d’histones DSBs Centrosomes Cancer du sein PARP3 Ku80 BRCA1 53BP1 Histone modifications DSBs Centrosomes Breast cancer 572.8 616.99 Protéines -- Modifications posttraductionnelles Poly (ADP-ribose) polymérase Réversion tumorale Cancer du sein Génétique moléculaire Histones Réparation de l'ADN par recombinaison Dissertations universitaires Cassures double-brin de l'ADN Dissertations universitaires Poly(ADP-ribose) polymerases Dissertations universitaires La poly(ADP-ribosyl)ation est une modification post-traductionnelle des protéines par les poly(ADP-ribose) polymérases (PARPs). PARP3 a été identifiée comme un nouvel acteur de la réparation des cassures double-brin (DSBs). Nous avons évalué la contribution de PARP3 dans les différentes voies de réparation (HR, C-NHEJ ou A-EJ). Les résultats obtenus définissent PARP3 comme un modulateur de l’étape de résection d’ADN simple-brin permettant d’engager le choix de la voie de réparation. Nous avons montré que PARP3 favorise le recrutement du complexe Ku70/Ku80 aux sites de cassures et module la balance BRCA1/53BP1. Ces deux événements limitent l’étape de réparation de la voie HR et A-EJ et oriente la réparation vers la voie du C-NHEJ. Par immunoprécipitation de la chromatine, nous avons étudié les conséquences de l’absence de PARP3 sur les modifications d’histones, connues pour moduler la décision entre les différentes voies de réparation. Nos résultats actuels ne nous ont pas permis d’établir de lien entre PARP3 et les modifications d’histones en réponse aux DSBs. Nous avons toutefois observé qu’en absence de dommages, l’absence de PARP3 induit un enrichissement de H3K36me2 une marque d’histone connue pour réguler les gènes transcriptionnellement actifs. Dans un second projet, nous avons étudié l’impact de l’absence de PARP3 sur la viabilité cellulaire et la progression tumorale de cellules cancéreuses mutées en BRCA1. Nous avons montré par des approches in vitro et in vivo que l’absence de PARP3 induit une diminution de la survie et de la prolifération cellulaire plus marquée, une amplification exacerbée des centrosomes, ainsi qu’un ralentissement plus important de la progression tumorale, faisant de PARP3 une cible prometteuse en thérapie du cancer. Poly(ADP-ribosyl)ation is a post-translational modification of proteins catalyzed by poly(ADPribose) polymerases (PARPs). PARP3 was identified as a novel actor of the double-strand break (DSBs) repair pathway. We evaluated the contribution of PARP3 in these repair pathways(HR, C-NHEJ ou A-EJ). Our results defined PARP3 as a modulator of the single strand DNA resection process which plays a role in driving the repair pathway choice. We showed that PARP3 enhances the recruitement of the Ku70/Ku80 complexe to damaged sites and modulates the BRCA1/53BP1 balance. These two events prevent the DNA end resection step initiating HR and A-EJ and drives the repair towards the C-NHEJ. By chromatin immunoprecipitation, we studied the consequences of the absence of PARP3 on histone modifications, known to modulate the decision of the DSBs repair pathways. Our current results didn’t allow us to establish a link between PARP3 and histone modifications in response to DSBs. However, in absence of DNA damage and PARP3, we observed an accumulation of H3K36me2, a histone mark known to regulate transcriptionally active genes. In a second project, we studied the impact of the absence of PARP3 on cell viability and tumor progression in breast cancer cell lines mutated in BRCA1. By in vitro and in vivo approaches, we showed that the absence of PARP3 induces an important decrease in cell survival and proliferation, an increase in centrosomal amplification and a strong delay in tumor progression. The roles of PARP3 in both cellular response to DNA damage and mitotic progression introduce PARP3 as a possible promising therapeutic target in cancer therapy. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 146882069 Université de Strasbourg Strasbourg 2017-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2016/BECK_Carole_2016_ED414.pdf Beck Carole 1988-07-29 FR 204403634 40707428 https://theses.fr/2016STRAJ075 2016STRAJ075 https://doi.org/10.70675/acdf54b7zb007z4c83zbee5zee637f5d3467 2016-10-12 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Dantzer Françoise MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 139532145 Dontenwill Monique MADS_PRESIDENT_DU_JURY 122320530 Dantzer Françoise MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 139532145 Dontenwill Monique MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 122320530 Legube Gaëlle MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 074189646 Radicella Pablo MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 083250832 Legube Gaëlle MADS_RAPPORTEUR_1 074189646 Radicella Pablo MADS_RAPPORTEUR_2 083250832 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157715205 207563 ddc:570 ddc:610 Dantzer Françoise Dontenwill Monique Dantzer Françoise Dontenwill Monique Legube Gaëlle Radicella Pablo Legube Gaëlle Radicella Pablo École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg) PDF 146882069 confidentialité 2016-10-12 2021-01-01 confidentialité 2016-10-12 2021-01-01 confidentialité 2016-10-12 2021-01-01