Note ABES Découverte et mise en évidence des effets cardioprotecteurs du premier agoniste non-peptidique du récepteur-1 des prokinéticines Discovery and cardioprotective effects of the first non-peptide agonists of the G protein-coupled prokineticin receptor-1 Prokinéticine RCPG Cellules progénitrices cardiaques WT1 Doxorubicine Cardiotoxicité Prokineticin GPCR Progenitor cells Doxorubicin Cardiotoxicity 572.8 615.7 Néovascularisation Récepteurs couplés aux protéines G Pharmacologie cardiovasculaire Doxorubicine Toxicologie moléculaire Facteur de croissance endothéliale vasculaire EG-VEGF Dissertations universitaires Les prokinéticines sont des hormones angiogéniques qui exercent leurs fonctions biologiques par l’intermédiaire de deux récepteurs couplés aux protéines G : PKR1 et PKR2. PKR1 a été révélé comme crucial dans l’homéostasie cardiovasculaire. L’objectif de ce projet de thèse était de développer un nouvel agoniste non–peptidique à PKR1 pour la cardioprotection et la régénération cardiaque. Les premiers résultats ont permis de caractériser le premier ligand spécifique à PKR1 : IS20. L’étude in vivo a démontré qu’IS20 est capable de prévenir les lésions après induction d’un infarctus du myocarde chez la souris. Ce composé améliore les fonctions cardiaques en activant la prolifération de cellules progénitrices cardiaques et la néovascularisation (Gasser et al, PlosOne, 2015). Dans une deuxième étude, nous avons évalué le potentiel cardioprotecteur d’IS20 face à la toxicité induite par la doxorubicine (DOX), un anticancéreux de la famille des anthracyclines très efficace mais cardiotoxique. Les résultats montrent qu’IS20 atténue l’apoptose des cardiomyocytes H9c2 et des cellules progénitrices humaines de types EPDC, induite par la doxorubicine, sans affecter la cytotoxicité de la doxorubicine sur les cellules cancéreuses. In vivo, le traitement par IS20 atténue la diminution de la prolifération provoquée par la doxorubicine dans un modèle de cardiotoxicité juvénile. Dans un modèle de cardiotoxicité chronique, IS20 maintient l’intégrité cellulaire et tissulaire des vaisseaux et protège des défaillances produites par DOX. Par ses effets cytoprotecteurs des cardiomyocytes et des cellules progénitrices cardiaques, l’IS20 présente un potentiel thérapeutique prometteur pour protéger les patients cancéreux des effets cardiotoxiques des anthracyclines. Prokineticins are angiogenic hormones that activate two G protein-coupled receptors (GPCRs): PKR1 and PKR2. PKR1 has emerged as a critical mediator of cardiovascular homeostasis and cardioprotection. The aim of this thesis project was to develop a first non-peptide PKR1 agonist stimulates cardioprotection and cardiac regeneration in mouse model of myocardial infarction (MI) or anti-cancer drug mediated cardiotoxicity. Collaboration with chemist and biomodelization team, we characterized the first selective/specific PKR1 agonist, named IS20. In vivo study demonstrated IS20 prevented cardiac lesion formation and improved cardiac function after myocardial infarction in mice, promoting proliferation of cardiac progenitor cells and neovasculogenesis (Gasser et al., 2015). Since use of a very potent anthracycline chemotherapeutic, Doxorubicin (DOX) is limited by cardiotoxicity, we hypothesized that IS20 could protect heart against DOX-mediated cardiotoxicity. Indeed, IS20 attenuated apoptosis induced by DOX in H9c2 cardiomyocytes and human epicardial progenitors in vitro. However, IS20 did not affect antineoplastic or cytostatic effect of DOX in cancer cell lines. In vivo, in the juvenile model of cardiotoxicity, IS20 significantly attenuated DOX-induced decrease in viability and proliferation cardiac progenitor cells. In the chronic cardiotoxicity model by DOX, IS20 improves heart structure and function by the activation of cardiac progenitor cells, diminishing cardiac cell death, improving vascular stability. IS20 has translational potential for cardioprotection in patients with cancer receiving anthracyclines. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 21959042 Université de Strasbourg Strasbourg 2017-12-31 https://theses.hal.science/tel-02003523 application/pdf 403982128 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2016/GASSER_Adeline_2016_ED414.pdf http://www.theses.fr/2016STRAJ078/abes https://theses.hal.science/tel-02003523 https://theses.hal.science/tel-02003523 https://theses.hal.science/tel-02003523 https://theses.hal.science/tel-02003523 Gasser Adeline 1989-02-18 FR 204373239 21318429 https://theses.fr/2016STRAJ078 2016STRAJ078 https://doi.org/10.70675/f20ac2cdz3cf9z49d2zb0d1z5d80622260ee 2016-10-17 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Nebigil-Désaubry Canan MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 138947694 Geny Bernard MADS_PRESIDENT_DU_JURY 080924484 Nebigil-Désaubry Canan MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 138947694 Geny Bernard MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 080924484 Cohen-Solal Alain MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 052568997 Rosenblatt-Velin Nathalie MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 20437331X Cohen-Solal Alain MADS_RAPPORTEUR_1 052568997 Rosenblatt-Velin Nathalie MADS_RAPPORTEUR_2 20437331X École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157715205 207563 ddc:570 ddc:610 Nebigil-Désaubry Canan Geny Bernard Nebigil-Désaubry Canan Geny Bernard Cohen-Solal Alain Rosenblatt-Velin Nathalie Cohen-Solal Alain Rosenblatt-Velin Nathalie École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg) PDF 21959042 confidentialité 2016-10-17 2018-10-17 confidentialité 2016-10-17 2018-10-17 confidentialité 2016-10-17 2018-10-17 confidentialité 2016-10-17 2018-10-17