Note ABES Computer-aided drug design of broad-spectrum antiviral compounds Conception assistée par ordinateur de composés antiviraux à large spectre Antiviraux Espace chimique Criblage virtuel Structure-activity relationship Antiviral Chemical space Virtual screening 615.19 Antiviraux Solubilité Criblage pharmacologique Chimie -- Informatique Chimie Bases de données De nouveaux antiviraux à large spectre, agissant comme intercalant d'acides nucléiques, ont été identifiés par criblage virtuel et grâce à des cartes de l’espace chimique. La 1ère partie de la thèse présente le modèle QSPR pour la solubilité aqueuse des molécules organiques dans une grande gamme de températures. Ce modèle a été utilisé pour l'évaluation de la solubilité des composés antiviraux. Dans la 2ème partie de cette thèse, les filtres structuraux, les modèles QSAR et pharmacophores sont présentés. Leur utilisation pour cribler une base de données contenant plus de 3,2 M de composés est ensuite décrite. Cette étape a conduit à sélectionner 55 touches qui ont été synthétisées et testées expérimentalement. Parmi eux, deux composés ont révélé une activité élevée contre le Vaccinia virus et une faible toxicité. Dans la 3ème partie de la thèse, l'approche par Cartes Topographiques Génératives (GTM) a été utilisée pour construire des cartes 2D de l'espace chimique des composés antiviraux. Les structures chimiques et les données expérimentales des composés antiviraux, présents dans la base de données ChEMBL, ont été extraites de la base, examinées et annotées avec les principaux Genus des virus. Ce jeu de données a été utilisé pour construire des cartes sur lesquels tous les autres composés de la base de données ChEMBL ont été projetés. L'analyse de ces cartes révèle des motifs structuraux caractérisant des types particuliers d'antiviraux. Virtual screening and cartography of chemical space approaches have been used for design of broad-spectrum antivirals acting as nucleic acids intercalators. The 1st part of thesis reports QSPR model for aqueous solubility of organic molecules within the wide temperature range. This model was later used for solubility assessment of antiviral compounds. In the second part of work, structural filters, QSAR and pharmacophore models were developed then used to screen a database containing some 3.2 M compounds. This resulted in 55 hits which were synthesized and experimentally tested. Two lead compounds displayed high activity against Vaccinia virus and low toxicity. In the 3d part of the thesis, Generative Topographic Mapping (GTM) approach was used to build 2D maps of chemical space of antiviral compounds. Experimental data on antiviral compounds were extracted from ChEMBL database, curated and annotated by major virus Genus. Selected dataset was used to build maps on which all other ChEMBL compounds were projected. Analysis of the maps revealed structural motifs characterizing particular types of antivirals. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 8325787 Université de Strasbourg Strasbourg 2017-12-31 https://theses.hal.science/tel-01427636 application/pdf 8157862 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2017/Klimenko_Kyrylo_2017_ED222.pdf http://www.theses.fr/2017STRAF008/abes https://theses.hal.science/tel-01427636 https://theses.hal.science/tel-01427636 https://theses.hal.science/tel-01427636 Klimenko Kyrylo 1991-04-01 UA 204608643 https://theses.fr/2017STRAF008 2017STRAF008 https://doi.org/10.70675/5f1dee56z0ae7z4702zbd92z03596274e8f9 2017-03-14 Chimie Strasbourg 131056549 Institut A.V. Bogatsky de Chimie Physique (Odessa, Ukraine) MADS_ETABLISSEMENT_DE_COTUTELLE_1 179370618 Doctorat Docteur es non oui Varnek Alexandre MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 124416993 Kuzmin Victor MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 179251082 Kellenberger Esther MADS_PRESIDENT_DU_JURY 16406883X 16406883X Ertl Peter MADS_RAPPORTEUR_1 184238765 184238765 Taboureau Olivier MADS_RAPPORTEUR_2 069546185 069546185 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156504081 Chimie de la matière complexe (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157547027 403339 ddc:610 Institut A.V. Bogatsky de Chimie Physique (Odessa, Ukraine) Varnek Alexandre Kuzmin Victor Kellenberger Esther Ertl Peter Taboureau Olivier École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg) Chimie de la matière complexe (Strasbourg) PDF 8325787