Note ABES Flavones substituées : une nouvelle classe de composés pour le traitement du paludisme : optimisation vers un candidat médicament Substituted flavones : a new class of compounds to treat malaria : hit to lead optimization Paludisme Plasmodium Médicament Antipaludique Flavone Flavonoides Composé naturel Pharmacologie Malaria Plasmodium Drug Antimalarial Flavone 615.19 Flavones Antipaludiques Relations structure-activité Osmose Le paludisme est responsable de plus de 438 000 morts en 2015. L’apparition et la propagation de P. falciparum résistants à l’artémisinine, l’antipaludique le plus puissant, est un problème majeur en Asie du Sud-Est. Un besoin impérieux de nouveaux médicaments présentant une action rapide et conservée vis-à-vis de ces parasites résistants se fait sentir pour remplacer l’artémisinine. Cette thèse porte sur le développement d’une nouvelle série chimique inspirée d’un biflavonoïde naturel, la lanaroflavone. Le composé tête-de-série MR27770 présente des propriétés intéressantes : il agit de façon plus rapide que l’artémisinine tout au long du cycle érythrocytaire du parasite, ses propriétés pharmacocinétiques sont prometteuses et il est partiellement actif chez la souris impaludée. De plus, il ne présente pas de résistances croisées avec l’artémisinine ou les autres antipaludiques. Son mécanisme d’action n’est pas connu mais pourrait impliquer un stress osmotique. Ce composé prometteur présente néanmoins une activité moyenne in vitro ce qui a motivé l’étude topologique de sa structure et mené à des dérivés optimisés. Malaria was responsible for 438.000 deaths in 2015. The increasing proportion of P. falciparum parasites resistant to artemisinin, the most potent antimalarial, is a major concern in Southeast Asia. Fast acting drugs with unaltered activity versus the current multi-drug resistant strains are urgently needed to replace artemisinin. This thesis deals with a new antimalarial series based on the structure of an active natural biflavonoid called lanaroflavone. The lead compound, MR27770, displays interesting properties: it acts throughout the blood cycle faster than artemisinin, its pharmacokinetic properties are promising, and it exhibits a partial in vivo antimalarial activity. Plus, it has no cross-resistance with artemisinin or other antimalarials. Its mode of action is unknown and could imply an osmotic stress. This promising compound has however a mild in vitro activity which motivated the topological study of its structure and led to optimized derivatives. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 12582296 Université de Strasbourg Strasbourg 2017-12-31 https://theses.hal.science/tel-04213440 application/pdf 10992938 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2017/Nardella_Flore_2017_ED222.pdf http://www.theses.fr/2017STRAF018/abes https://theses.hal.science/tel-04213440 https://theses.hal.science/tel-04213440 https://theses.hal.science/tel-04213440 https://theses.hal.science/tel-04213440 https://theses.hal.science/tel-04213440 Nardella Flore 1986-02-27 FR 220105022 40400536 https://theses.fr/2017STRAF018 2017STRAF018 https://doi.org/10.70675/9cd53512za9daz40d7zbe39z93c34163aa4f 2017-05-23 Chimie biologique et thérapeutique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Vonthron-Sénécheau Catherine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 128208570 Candolfi Ermanno MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 069974659 069974659 Davioud-Charvet Élisabeth MADS_PRESIDENT_DU_JURY 100470602 Mazier Dominique MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 075562871 Benoît-Vical Françoise MADS_RAPPORTEUR_1 084759127 Pradines Bruno MADS_RAPPORTEUR_2 067268315 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR 7200 157623483 207869 ddc:610 Vonthron-Sénécheau Catherine Candolfi Ermanno Davioud-Charvet Élisabeth Mazier Dominique Benoît-Vical Françoise Pradines Bruno École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg) PDF 12582296 confidentialité 2017-05-23 2023-03-23 confidentialité 2017-05-23 2023-03-23 confidentialité 2017-05-23 2023-03-23 confidentialité 2017-05-23 2023-03-23