Note ABES Synthèse de bisubstrats et biligands pour la conception d’inhibiteurs inédits de la désoxyxylulose phosphate réducto-isomérase (DXR) : nouveaux antimicrobiens Synthesis of bisubstrates and biligands for the conception of original inhibitors of the deoxy-xylulose phosphate reductoisomerase (DXR) : new antimicrobials Inhibition de la DXR Approche biligand Approche bisubstrat DXR inhibition Biligand approaches Bisubstrate approaches 547.7 Terpènes Antienzymes Agents anti-infectieux Le développement de nouveaux antimicrobiens devient une nécessité suite à l’augmentation de souches résistantes. Les isoprénoïdes sont une cible, car ils jouent un rôle important dans le maintien des fonctions propres à chaque organisme vivant. Ils dérivent de deux précurseurs : IPP et DMAPP, synthétisés via la voie du MVA ou du MEP. Cette dernière n’étant pas présente chez l’homme mais chez de nombreuses bactéries pathogènes, toutes les enzymes de cette voie peuvent être des cibles intéressantes et notamment la désoxyxylulose phosphate réductoisomérase (DXR). Les bactéries devenant résistantes à la fosmidomycine, un inhibiteur naturel efficace de la DXR, nous avons synthétisé des analogues de cet antibiotique, fonctionnalisés judicieusement pour cibler le site du NADPH ou une poche allostérique et le site du DXP (substrat naturel). En ciblant ces deux sites, nous devrions améliorer l’affinité et l’efficacité des inhibiteurs. Les approches biligand et bisubtrat, ont été mises en œuvre. Les composés ont montré des résultats intéressants avec des IC50 dans le bas micromolaire. Un inhibiteur en particulier a montré des résultats comparables à la fosmidomycine avec un IC50 de l’ordre du nanomolaire. The development of new antimicrobial is a necessity due to the emergence of multidrug resistance. Isoprenoids are a key target as they play an essential role in the maintenance of proper functions in all living organisms. Isoprenoids derive from two precursors: IPP and DMAPP, synthesized via the MVA or MEP pathway. The last one, absent in human but present in many pathogenic bacteria, all the enzymes of the MEP pathway therefore represent efficient targets, as the desoxyxylulose phosphate reductoisomerase (DXR). Owing the rapid emergence of resistance toward fosmidomycine, an efficient inhibitor of DXR, we synthesized analogues of this anitbiotic, appropriately functionalized to target the NADPH binding site or an allosteric pocket, as well as the DXP, the natural substrate of DXR. By targeting both sites, we should improve the affinity and efficiency of the inhibitors. The biligand and bisubstrate approaches, have been implemented. The compounds have shown interesting results, with IC50 in the low micro-molar. Notably, one inhibitor has shown comparable results to the fosmidomycine with an IC50 at nanomolar level. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 4928137 Université de Strasbourg Strasbourg 2018-12-31 https://theses.hal.science/tel-02945693 application/pdf 3363670 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2017/Dreneau_Aurore_2017_ED222.pdf http://www.theses.fr/2017STRAF037/abes https://theses.hal.science/tel-02945693 https://theses.hal.science/tel-02945693 https://theses.hal.science/tel-02945693 https://theses.hal.science/tel-02945693 Dreneau Aurore 1989-02-19 FR 223949027 21317184 https://theses.fr/2017STRAF037 2017STRAF037 https://doi.org/10.70675/5df68348zc557z47aczad50zcd821bad3f0d 2017-09-07 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Grosdemange-Billiard Catherine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 090259270 Rohmer Michel MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 069477612 069477612 Hibert Marcel MADS_PRESIDENT_DU_JURY 061167703 061167703 Nay Bastien MADS_RAPPORTEUR_1 150134355 150134355 Virieux David MADS_RAPPORTEUR_2 139845208 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR 7177 15677738X 93761 ddc:540 Grosdemange-Billiard Catherine Rohmer Michel Hibert Marcel Nay Bastien Virieux David École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Institut de chimie (Strasbourg) PDF 4928137 confidentialité 2017-09-07 2020-09-08 confidentialité 2017-09-07 2020-09-08 restriction 2017-09-07 2020-09-08 confidentialité 2017-09-07 2020-09-08 confidentialité 2017-09-07 2020-09-08