Note ABES Chemical tools for antimalarial drug development : synthesis of plasmodione analogues and 13C-enriched plasmodione for drug metabolomics investigations Outils moléculaires pour le développement de médicaments antipaludiques : synthèse d’analogues de plasmodione et de 13C18-plasmodione pour des recherches en métabolomique Médicament antipaludique 1,4-naphtoquinone Redox Molécule 13C-enrichie Métabolisme médicamenteux Complexe Au(I)-phosphine Antimalarial drug 1,4-naphtoquinone Redox 13C-enriched compound Drug metabolism Au(I)-phosphine complex Métabolites Oxydoréduction Synthèse organique Antipaludiques Le paludisme est une maladie parasitaire tropicale menaçant les populations dans les zones tropicales et sub-tropicales, en particulier les jeunes enfants en Afrique. En raison des résistances aux médicaments antipaludiques qui se sont propagées dans le monde entier au cours des 50 dernières années, de nouveaux médicaments sont vraiment nécessaires. La plasmodione (série benzylmenadione) a été identifiée comme un médicament-candidat antipaludique puissant, agissant selon une bioactivation rédox sur les stades sanguins asexués et sexués jeunes, mais son métabolisme est inconnu. Par conséquent, afin d'identifier les structures des métabolites actifs générés par la plasmodione antipaludique, la synthèse complète de la plasmodione 13C18-enrichie a été conçue et réalisée en 10 étapes. En outre, le procédé d'extraction pour l'étude du métabolisme de la molécule a été établi à partir de globules rouges parasités traités par la plasmodione 13C18-enrichie. D'autre part, la préparation de dérivés oxétane et N-alkylaryl de plasmodione avec une solubilité potentielle améliorée a également été réalisée par substitution nucléophilie aromatique (SNAr) et réaction de couplage Buchwald-Hartwig catalysée par le palladium, respectivement. Enfin, un complexe d'or (I) phosphole, connu comme un inhibiteur irréversible et puissant de la thiorédoxine réductase séléno-dépendante humaine, a été synthétisé et son profil antiparasitaire a été étudié sur de nombreux parasites pathogènes pour l’homme, protozoaires et helminthes en cultures. Malaria is a tropical parasitic disease threatening populations in tropical and sub-tropical areas, especially young children in Africa. Due to the drug resistance spread all over the world in the past 50 years, new drugs are urgently needed. Plasmodione (benzylmenadione series) had been identified as a potent anti-malarial early lead drug, acting through a redox bioactivation on asexual and young sexual blood stages, but its drug metabolism is unknown. Therefore, in order to identify the structures of the active drug metabolites generated from the antimalarial plasmodione, fully 13C18-enriched-plasmodione synthesis was designed and performed in 10 steps. Furthermore, the extraction method for the drug metabolism study was established from 13C18-enriched plasmodione-treated parasitized red blood cells. On the other hand, the preparation of oxetane and N-alkylaryl derivatives of plasmodione with potential improved solubility was also investigated through aromatic nucleophilic substitution (SNAr) and palladium-catalyzed Buchwald-Hartwig coupling reaction, respectively. Finally, a gold(I) phosphole complex, known as an irreversible and potent inhibitor of the human seleno-dependent thioredoxin reductase, was synthetized and its antiparasitic profile investigated against a panel of parasites, protozoans and helminthes in cultures. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 10824107 Université de Strasbourg Strasbourg 2018-12-31 https://theses.hal.science/tel-04867782 application/pdf 10799213 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2017/Feng_Liwen_2017_ED222.pdf http://www.theses.fr/2017STRAF038/abes https://theses.hal.science/tel-04867782 https://theses.hal.science/tel-04867782 Feng Liwen 1988-01-03 CN 224218581 21101692 https://theses.fr/2017STRAF038 2017STRAF038 https://doi.org/10.70675/5ec4f884zc214z4dffzbd62z4e47ea60f8e0 2017-07-11 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Davioud-Charvet Élisabeth MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 100470602 Belmont Philippe MADS_PRESIDENT_DU_JURY 150210213 150210213 Blandin Stéphanie MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 086314246 086314246 Botté Cyrille MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 123801087 Belmont Philippe MADS_RAPPORTEUR_1 150210213 150210213 Figadère Bruno MADS_RAPPORTEUR_2 032468601 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 CH 156504081 Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 UMR 7509 157500950 223254 ddc:540 Davioud-Charvet Élisabeth Belmont Philippe Blandin Stéphanie Botté Cyrille Belmont Philippe Figadère Bruno École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg) PDF 10824107 confidentialité 2017-07-11 2024-12-31 confidentialité 2017-07-11 2024-12-31 confidentialité 2017-07-11 2024-12-31 confidentialité 2017-07-11 2024-12-31