Note ABES Etudes des mécanismes à l'origine de l'excès de garçons dans la déficience intellectuelle et les troubles du spectre autistique Mechanisms involved in the male excess observed in intellectual disability and autism spectrum disorders Déficience intellectuelle Troubles du spectre autistique Biais de sexe Androgènes Précurseurs neuronaux humains Intellectual deficiency Autism spectrum disorders Sex bias Androgens Human neuronal precursors 572.4 616.89 Troubles du spectre de l'autisme Déficience intellectuelle Génétique du développement Androgènes Effets physiologiques La déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique (ASD) sont deux troubles neurodéveloppementaux (NDD) présentant de nombreux chevauchements génétiques et phénotypiques ainsi qu’un biais de sexe important, avec plus de garçons atteints (1,4x plus pour la DI et 4x plus pour l'ASD). Au sein de notre laboratoire, le taux de diagnostic des patients souffrant de DI et/ou d’ASD est significativement plus élevé chez les filles que chez les garçons. De façon surprenante, nous n’avons pas observé de différence significative entre filles et garçons au niveau de la proportion de mutations pathogènes sur le chromosome X (5,3% versus 7,6%), confirmant ainsi que les mutations causales totalement pénétrantes sur ce chromosome ne peuvent pas expliquer la totalité de l’excès de garçons atteints de DI ou d'ASD. Nous avons donc choisi d’étudier une autre des hypothèses, plus environnementale, qui pourrait rendre le cerveau masculin plus susceptible au développement de NDD : le rôle des androgènes au cours du développement du cerveau. J'ai étudié l’effet de ces hormones masculines dans des précurseurs neuronaux humains (hNSCs) et observé que les androgènes augmentent la prolifération des hNSCs et les protègent contre la mort cellulaire en conditions stressantes. J'ai également mis en évidence que les androgènes, via leur récepteur (le récepteur aux androgènes), régulent une centaine de gènes dans les hNSCs avec, parmi eux, un enrichissement en gènes connus pour être différentiellement exprimés chez les individus avec ASD (dont NRCAM et FAM107A). La régulation de ces gènes par les androgènes pendant le développement du cerveau pourrait ainsi participer à la sensibilité accrue du cerveau masculin, exposé à d'autres facteurs génétiques et environnementaux, à développer une NDD. Intellectual disability (ID) and autism spectrum disorders (ASD) are two common neurodevelopmental disorders (NDD) with many genetic and phenotypic overlaps. Another common feature is the existence of a gender bias, very strong for ASD (4 males for 1 female) and notable for ID (1.4:1). In our team, the diagnostic yield of patients affected by ID with or wihout ASD is significantly higher in girls than in boys. Surprisingly, we did not observe a significant difference between girls and boys in the proportion of pathogenic mutations on the X chromosome (5.3% versus 7.6%), confirming that rare and fully penetrant mutations on this chromosome can not explain the totality this male bias observed in ID and ASD. We have therefore chosen to study another hypothesis, more environmental, which could make the male brain more susceptible to develop NDD: the role of androgens during brain development. I studied the effect of these male hormones in human neuronal precursors (hNSCs) and observed that androgens increase the proliferation of hNSCs and protect them against cell death under stressful conditions. I also showed that androgens, via their receptor (the androgen receptor), regulate a hundred genes in hNSCs with, among them, an enrichment of genes known to be differentially expressed in individuals with ASD (e.g NRCAM and FAM107A). The regulation of these genes by androgens during brain development could thus contribute to the increased sensitivity of the male brain, exposed to other genetic and environmental factors, to develop an NDD. Electronic Thesis or Dissertation Text fr en PDF 14965755 Université de Strasbourg Strasbourg 2017-12-31 https://theses.hal.science/tel-01558286 application/pdf 14733611 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2017/Quartier_Angelique_2017_ED414.pdf http://www.theses.fr/2017STRAJ003/abes https://theses.hal.science/tel-01558286 https://theses.hal.science/tel-01558286 https://theses.hal.science/tel-01558286 Quartier Angelique 1989-05-07 FR 202998401 21210922 https://theses.fr/2017STRAJ003 2017STRAJ003 https://doi.org/10.70675/4ae2f54fz6332z4fafz8547z709c663cd143 2017-01-13 Sciences de la vie et de la santé Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Mandel Jean-Louis MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 06923731X Metzger Daniel MADS_PRESIDENT_DU_JURY 086804901 Cato Andrew C.B. MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 068450982 Francis Fiona MADS_RAPPORTEUR_1 147934621 Bourgeron Thomas MADS_RAPPORTEUR_2 119761955 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Mandel Jean-Louis Metzger Daniel Cato Andrew C.B. Francis Fiona Bourgeron Thomas École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 14965755