Note ABES Ataxies cérébelleuses héréditaires : identification de gènes responsables, description clinique et stratégie diagnostique Cerebellar ataxias : identification of responsible genes, clinical description and diagnostic strategy Ataxie FXTAS AOA1 PEX 10 Algorithme diagnostique Ataxia FXTAS AOA1 PEX 10 Algorithm 572.8 616.8 Maladie de Friedreich Aspect moléculaire Phénotype Les ataxies cérébelleuses héréditaires sont des pathologies neuro-dégénératives rares, hétérogènes, complexes affectant le cervelet et parfois la moelle épinière et/ou les nerfs périphériques. Elles se transmettent sur le mode autosomique récessif (ARCA), dominant (SCA) ou lié à l’X. Les objectifs de cette thèse de sciences étaient la description phénotypique d’ataxies cérébelleuses héréditaires, la mise en évidence de corrélations du génotype au phénotype et la description de stratégies diagnostiques pour mettre en évidence ces pathologies rares.Grâce à nos résultats, nous avons pu élargir le spectre phénotypique clinique, biologique, radiologique d’ataxies cérébelleuses héréditaires connues : Fragile X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS), ataxie récessive lentement progressive liée au gène PEX 10 impliqué dans la biogénèse du peroxysome, ataxie avec apraxie oculomotrice de type 1 (AOA1). Nous avons pu mettre en évidence des corrélations du génotype au phénotype dans AOA1 et montré que l’âge moyen de début était plus élevé et que la pathologie était moins sévère chez les patients avec au moins un faux sens (p <0,01) par rapport aux patients avec deux mutations tronquantes. Nous avons réussi également à établir un algorithme pour faciliter le diagnostic des ataxies cérébelleuses autosomiques récessives et aider à l’interprétation du séquençage à haut débit. Il est important dans ce type de pathologies rares de pouvoir établir au maximum un diagnostic moléculaire afin de guider le conseil génétique et mettre en évidence les ataxies accessibles à une thérapeutique. Hereditary cerebellar ataxias are a group of rare and heterogeneous neurodegenerative diseases. The transmission mode is recessive, dominant or X-linked. Our objectives were to better describe the phenotype of some inherited ataxias, to provide genotype-phenotype correlations and to improve the diagnostic strategies for these rare diseases. We enlarged the clinical, biological, radiological phenotype of Fragile X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS), recessive ataxia due to PEX10 related peroxisomal biogenesis disorders, ataxia with oculomotor apraxia type 1 (AOA1). We showed genotype-phenotype correlations in AOA1 patients: mean age at onset was higher with at least one missense mutation. A ranking algorithm has been created to predicting the molecular diagnoses of recessive cerebellar ataxia in order to guide the diagnosis and facilitate interpretation of next generation sequencing. The establishment of a molecular diagnosis is important in this type of rare pathologies to guide the genetic counseling and to diagnosis the ataxias accessible to a treatment. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 3462558 Université de Strasbourg Strasbourg 2017-12-31 https://theses.hal.science/tel-02003418 application/pdf 3604556 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2017/HODILLE-RENAUD_Mathilde_2017_ED414.pdf http://www.theses.fr/2017STRAJ019/abes https://theses.hal.science/tel-02003418 https://theses.hal.science/tel-02003418 https://theses.hal.science/tel-02003418 https://theses.hal.science/tel-02003418 Renaud Mathilde 1984-01-16 FR 178052647 40813763 https://theses.fr/2017STRAJ019 2017STRAJ019 https://doi.org/10.70675/3a4c3cb9z0a07z4c4bzb72czf037f380d22b 2017-05-24 Recherche clinique et innovation technologique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Anheim Mathieu MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 110246675 Koenig Michel MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 070402868 Verny Christophe MADS_PRESIDENT_DU_JURY 110096274 Depienne Christel MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 150923163 Tranchant Christine MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 066869412 Verny Christophe MADS_RAPPORTEUR_1 110096274 Roze Emmanuel MADS_RAPPORTEUR_2 075067889 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Anheim Mathieu Koenig Michel Verny Christophe Depienne Christel Tranchant Christine Verny Christophe Roze Emmanuel École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 3462558 confidentialité 2017-05-24 2018-12-31 confidentialité 2017-05-24 2018-12-31 confidentialité 2017-05-24 2018-12-31 confidentialité 2017-05-24 2018-12-31