Note ABES Multimodal study of the interactions between the hepatitis B virus and the cyclic GMP-AMP synthase cGAS Etude multimodale des interactions entre le virus de l’hépatite B et la cyclic AMP-GMP synthase, cGAS Virus de l’hépatitis B (HBV) Réponse immunitaire innée Cytosolic GMP-AMP synthase (cGAS) Échappement immunitaire HBV Innate immune response Cytosolic GMP-AMP synthase (cGAS) Immune evasion 579.2 571.96 616.91 Virus de l'hépatite B Génétique moléculaire Réponse immunitaire AMP cyclique Dissertations universitaires GMP cyclique Dissertations universitaires Le virus de l’hépatite B (HBV) est l’agent étiologique de l’hépatite B. Ce virus est responsable d’hépatite chronique B, de cirrhose et de cancer du foie au niveau mondial. L’absence d’activation de la voie Interféron (IFN) suite à l’infection par HBV est encore mal comprise. Récemment, le senseur cellulaire cytosolic GMP-AMP synthase (cGAS) a été décrit comme un senseur efficace de DNA double brin possédant également une activité antivirale envers des virus à ADN et à ARN. Le but de mes travaux de thèse a été de contribuer à la compréhension des relations existants entre le HBV et cGAS, à des stades précoces et tardifs de l’infection HBV en utilisant des expériences de perte- et gain- de function ainsi que du profilage génomique des génes apparentés à cGAS dans un modéle cellulaire permissif au HBV. Mes travaux ont démontré (1) que cGAS exerce une forte activité antivirale envers le HBV incluant une réduction de la forme nucléaire du génome, le cccDNA; (2) alors que le rcDNA génomique nu est reconnu par la voie cGAS/STING et induit une réponse IFN efficace, la nucléocapside virale protège le DNA génomique viral et l’empêche d’être détecté par la réponse immunitaire innée; et (3) que l’infection par HBV diminue l’expression des acteurs de la voie cGAS-STING et des gènes impliqués dans la réponse immunitaire innée in vitro et in vivo. Ce dernier point met en lumière le rôle de cGAS dans un nouveau mécanisme d’échappement du HBV au système immunitaire inné dans les cellules hépatocytaires et dans ce mécanisme. Chronic hepatitis B virus (HBV) infection is a major cause of liver disease and cancer worldwide. The mechanisms of viral genome sensing and the evasion of innate immune responses by HBV infection are still poorly understood. Recently, the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) was identified as a DNA sensor. In this PhD work, we aimed to investigate the functional role of cGAS in sensing of HBV infection and elucidate the mechanisms of viral evasion. We performed functional studies including loss- and gain-of-function experiments combined with cGAS effector gene expression profiling in an HBV infection-susceptible cell culture model. Collectively, our data show that (1) the cGAS-STING pathway exhibits robust antiviral activity against HBV infection including reduction of viral cccDNA levels; (2) naked HBV genomic rcDNA is sensed in a cGAS-dependent manner whereas packaging of the viral genome during infection abolishes host cell recognition of viral nucleic acids; (3) HBV infection down-regulates the cGAS/STING pathway actors as well as innate immune effector gene expression in vitro and vivo. Overall, this work led to describing new aspects of the complex interaction between HBV and the DNA sensor cGAS in hepatocytes. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 4426929 Université de Strasbourg Strasbourg 2018-12-31 https://theses.hal.science/tel-02003380 application/pdf 4781128 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2017/YIM_Seung-Ae_2017_ED414.pdf http://www.theses.fr/2017STRAJ041/abes https://theses.hal.science/tel-02003380 https://theses.hal.science/tel-02003380 https://theses.hal.science/tel-02003380 https://theses.hal.science/tel-02003380 https://theses.hal.science/tel-02003380 https://theses.hal.science/tel-02003380 https://theses.hal.science/tel-02003380 Yim Seung-Ae 1986-04-16 FR 226455874 21417272 https://theses.fr/2017STRAJ041 2017STRAJ041 https://doi.org/10.70675/62b3fde8z0e84z4addzb903z2306ee3b0ea1 2017-09-12 Virologie : aspects moléculaires et médicaux Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Baumert Thomas MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 143387898 Schuster Catherine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 121095789 Hirsch Ivan MADS_PRESIDENT_DU_JURY 067294529 Schaeffer Evelyne MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 145134660 Neumann-Haefelin Christoph MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 196733367 Hirsch Ivan MADS_RAPPORTEUR_1 067294529 Chevaliez Stéphane MADS_RAPPORTEUR_2 084087307 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Institute for Translational Medicine and Liver Disease (Strasbourg ; 201X-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157770885 447080 ddc:570 ddc:610 Baumert Thomas Schuster Catherine Hirsch Ivan Schaeffer Evelyne Neumann-Haefelin Christoph Hirsch Ivan Chevaliez Stéphane École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de recherche sur les maladies virales et hépatiques (Strasbourg) PDF 4426929 confidentialité 2017-09-12 2019-01-01 confidentialité 2017-09-12 2019-01-01 confidentialité 2017-09-12 2019-01-01 confidentialité 2017-09-12 2019-01-01