Note ABES Etude des mécanismes d'expression des ligands de NKG2D lors des syndromes lymphoprolifératifs Study of mechanisms of NKG2D ligands expression during lymphoproliferative syndromes MICA Leucémie lymphoïde chronique Lymphoprolifération Récepteur des lymphocytes B MHC class I chain-related chain A CLL Lymphoproliferation BCR 572.8 616.99 Syndromes lymphoprolifératifs Génétique Cancérogenèse Lymphocytes B Récepteurs Transcription génétique Sous-famille K des récepteurs de cellules NK de type lectine Dissertations universitaires Des lésions de l’ADN sont impliquées dans les mécanismes de l’oncogenèse. De plus, la prolifération incontrôlée des cellules tumorales induit l’accumulation d’aberrations géniques. En réponse à ce stress génotoxique, les cellules en transformation expriment les ligands NKG2D MICA et MICB, molécules du CMH de classe I non conventionnelles qui activent une réponse cytotoxique T et NK contre cette transformation. Dans les syndromes lymphoprolifératifs chroniques, les mécanismes de la leucémogenèse reposent essentiellement sur une stimulation antigénique ou une activation des voies du récepteur à l’antigène (BCR) qui induit la prolifération cellulaire. De plus, les ligands MICA/B ne sont pas retrouvés à la surface de ces cellules. Les objectifs de cette thèse sont (i) rechercher si l’activation de la prolifération lymphocytaire peut induire l’expression de MICA/B et (ii) étudier les mécanismes induisant cette expression et leurs liens avec les voies de lésions/réparations de l’ADN. Pour cela, nous avons mis en place des conditions d’activation du récepteur à l’antigène permettant d’obtenir une prolifération (objectivée après marquage par CFSE) de lymphocytes B sains et de lymphocytes issus de patients porteurs de leucémie lymphoïde chronique (LLC), la plus fréquente des leucémie de l’adulte. L’expression des ligands MICA et MICB a ensuite été évaluée par qPCR, cytométrie en flux, western blots et ELISA. L’implication des différentes voies de signalisation en aval du récepteur à l’antigène a été analysée, ainsi que la cinétique d’apparition des lésions de l’ADN durant ce processus. Mes résultats montrent que MICA/B ne sont pas exprimés à la surface des lymphocytes B issus de donneurs sains ou de patients porteurs de LLC. Cependant, l’activation de la prolifération lymphocytaire induit une activation transcriptionnnelle de MICA ainsi que son expression à la surface de ces cellules. Cette expression est induite par différentes voies du récepteur à l’antigène ainsi que par la voie JAK/STAT et est indépendante des lésions de l’ADN qui surviennent plus tardivement dans la cellule. Au total, l’activation du récepteur à l’antigène qui induit la prolifération lymphocytaire induit également l’expression du ligand MICA (et non MICB) à la surface des lymphocytes sains et cette capacité d’expression est conservée dans les cellules de LLC qui ne l’expriment pas. Ces résultats suggèrent que MICA pourrait jouer un rôle crucial aux stades précoces de l’immunité anti-proliférative, ce qui ouvre la voie à de potentielles applications thérapeutiques. Tumor cell’s uncontrolled proliferation induces an accumulation of genetic aberrations. In response to this genotoxic stress, most cells in transformation express NKG2D ligands (not expressed on resting cells), including MICA and MICB, which are non-conventional MHC class I molecules that could induce a cytotoxic T and NK response against the transformed cell. In chronic lymphoproliferative conditions, leukemogenic mechanisms rely in part on antigenic stimulations and/or activation of the B cell antigen receptor (BCR) pathways that induce cell proliferation. My thesis aims at studying : (i) the induction of MICA/B expression during lymphocyte proliferation and (ii) the mechanisms inducing this expression and their relationship with the DNA damage/repair pathways.I did generate BCR activation conditions to obtain B cells proliferation from healthy control individuals and from patients suffreing from chronic lymphocytic leukemia (CLL), the most common leukemia in adults. MICA and MICB expression was assessed by quantitative PCR, flow cytometry, Western blotting and ELISA after activation of B-cell proliferation. The different signaling pathways downstream BCR were analyzed, as were the kinetics of the DNA damage during this process. The results show that MICA/B aren’t expressed on cell surface of B cells from healthy control individuals or CLL patients before activation. Lymphoproliferative stimulation however up-regulates both MICA mRNA and surface protein in these same cells. This expression was induced by several BCR and by JAK/STAT pathways and seems to be indpendant of DNA damage. In conclusion, antigen receptor activation that induces lymphocyte proliferation also induces MICA expression (but not MICB) on B cells surface from healthy control individuals and this expression capacity is conserved in B cells from patients suffering from CLL. These results suggest that MICA may play a crucial role in the early stages of anti-proliferative immunity, which opens the avenue for therapeutic interventions. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 8139921 Université de Strasbourg Strasbourg 2018-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2017/ILIAS_Wassila_2017_ED414.pdf/ Ilias Wassila 1986-10-13 FR 226373363 21216996 https://theses.fr/2017STRAJ051 2017STRAJ051 https://doi.org/10.70675/e80e800ezf973z460dz8a42z437fdd7579df 2017-09-20 Immunologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Bahram Seiamak MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 079509339 Vallat Laurent MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 118699717 De la Salle Henri MADS_PRESIDENT_DU_JURY 079497268 Vallat Laurent MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 118699717 Delic Jozo MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 118699474 Taupin Jean-Luc MADS_RAPPORTEUR_1 071389563 Feugier Pierre MADS_RAPPORTEUR_2 069553203 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 175164703 255203 ddc:570 ddc:610 Bahram Seiamak Vallat Laurent De la Salle Henri Vallat Laurent Delic Jozo Taupin Jean-Luc Feugier Pierre École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) PDF 8139921 confidentialité 2017-09-20 2018-12-31 confidentialité 2017-09-20 2018-12-31 confidentialité 2017-09-20 2018-12-31