Note ABES Evaluation préclinique d'une nouvelle combinaison thérapeutique associant l'irinotécan à un inhibiteur de mTOR pour le traitement des tumeurs coliques Preclinical evaluation of a new strategy targeting mTOR and HIF pathways in colon cancer : combination of irinotecan with the mTOR inhibitor AZD2014 Cancer colorectaux MTOR HIF-1α HIF-2α Irinotécan Inhibiteurs de mTOR AZD2014 Colon cancer MTOR HIF-1α HIF-2α Irinotecan MTOR inibitors AZD2014 572.8 615.7 Cancer colorectal Chimiothérapie Métastases Aspect moléculaire Irinotécan Pharmacologie moléculaire Positionnée en aval des voies PI3K/AKT et RAS/MAPK, la protéine kinase mTOR joue un rôle déterminant dans le développement et la progression tumorale des cancers colorectaux où elle est fortement surexprimée. Par ailleurs, les cancers colorectaux comme toutes les tumeurs solides, ont un microenvironnement hypoxique. L’adaptation des cellules tumorales à l’hypoxie est notamment régulée par la voie PI3K/AKT/mTOR ainsi que par les facteurs de transcription HIFs dont l’expression protéique et l’activité transcriptionnelle est en partie régulée par mTOR. Dans cette étude, nous avons montré que l’inhibition verticale et complète de l’axe PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α par l’utilisation combinée d’irinotecan à faible dose et d’inhibiteurs catalytiques de mTOR inhibe significativement la prolifération cellulaire de lignées coliques humaines, la croissance tumorale et le développement de métastases de xénogreffes de tumeurs coliques dérivées de patients.En parallèle, une étude de cohorte de tumeurs coliques humaines de stade III par Tissue Micro Array montre que les facteurs HIFs sont fortement exprimés dans l’épithélium et le stroma de cancers du côlon de stade III, qu’une faible expression nucléaire de HIF-1α dans les cellules épithéliales confère une mauvaise survie aux patients et qu’elle a une valeur prédictive de moins bonne réponse au traitement 5-FU. Downstream of the PI3K/AKT and RAS/MAPK pathways, mTOR protein kinase plays a decisive role in the development and tumor progression of colorectal cancers. Furthermore, the microenvironment of colorectal cancers is hypoxic. The adaptation of the tumor cells to hypoxia is regulated by the PI3K/AKT /mTOR pathway as well as by the HIFs transcription factors whose protein expression and transcriptional activity is partially regulated by mTOR. In this study, we showed that the vertical and complete inhibition of the PI3K / AKT / mTOR /HIF-1α axis by the combined use of low-dose irinotecan and mTOR catalytic inhibitors significantly inhibits human colon cancer cell proliferation, as well as the growth and metastatic development of xenografted human colon tumors. In parallel, a Tissue Micro Array study on a cohort of stage III human colic tumors shows that the HIFs are strongly expressed in the epithelium and stroma of the tumors and a low nuclear expression of HIF-1α in epithelial cells provides with poor survival to patients and has a predictive value of worse response to 5-FU treatment. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 26022872 Université de Strasbourg Strasbourg 2018-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2017/reita_damien_2017_ed414.pdf Reita Damien 1988-08-19 FR 196617693 21117840 https://theses.fr/2017STRAJ071 2017STRAJ071 https://doi.org/10.70675/bda29620z6615z4686z8799zdf6381dd13be 2017-09-27 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Guenot Dominique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 072650966 Guérin Éric MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 06932509X Pocard Marc MADS_PRESIDENT_DU_JURY 151541809 De Arcangelis Adèle MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 178103667 Dangles Virginie MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 136163092 Pocard Marc MADS_RAPPORTEUR_1 151541809 Mazure Nathalie MADS_RAPPORTEUR_2 164305602 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Progression tumorale et micro-environnement. Approches translationnelles et épidémiologie (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176973990 245026 ddc:570 ddc:610 Guenot Dominique Guérin Éric Pocard Marc De Arcangelis Adèle Dangles Virginie Pocard Marc Mazure Nathalie École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Progression tumorale et micro-environnement. Approches translationnelles et épidémiologie (Strasbourg) PDF 26022872