Note ABES Sélection et caractérisation de molécules ciblant la protéine de la nucléocapside de VIH-1 Selection and characterization of molecules that target the HIV-1 nucleocapsid protein Thérapie du VIH-1 Résistance aux médicaments Protéine de la nucléocapside Inhibiteurs Criblage HIV-1 therapy Drug resistance Nucleocapsid protein Inhibitors Screening 572.8 615.7 Infections à VIH Thérapeutique Protéines virales Nucléosides antiviraux Criblage pharmacologique Résistance aux médicaments Protéines nucléocapside Dissertations universitaires La tri-thérapie utilisée pour le traitement du VIH-1 est efficace mais limitée par l'apparition de résistances. Par conséquent, des cibles virales alternatives sont nécessaires. Une des cibles les plus prometteuses est la protéine nucléocapside (NC), qui est hautement conservée et qui joue un rôle essentiel dans le cycle viral. Dans ce contexte, le projet européen THINPAD a eu pour but de développer des inhibiteurs de la NC en combinant plusieurs approches : criblage virtuel, criblage secondaire in vitro, tests antiviraux et de toxicité. Pour le criblage in vitro, nous avons utilisé le test de déstabilisation de cTAR, hautement spécifique de l’activité chaperonne de NC. Cinq séries de molécules ont été sélectionnées par les premiers criblages et tests antiviraux. Après des études de relation structure-activité, une seule des cinq séries a été poursuivie jusqu’aux tests d'efficacité chez les souris. Les composés de cette série présentent une activité antivirale à des concentrations nanomolaires, mais ne sont pas actifs dans le modèle murin. Les études de mécanisme d'action ont révélés que leur activité antivirale était bien consécutive au ciblage de la NC. Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART) is successfully used for HIV-1 treatment, but is hampered by the appearance of drug resistance. Thereby, alternative drug targets are required. One of the most promising target is the nucleocapsid protein (NC), which is highly conserved and plays essential role in HIV life cycle. In this context, the European project THINPAD was organized with the aim to develop NC inhibitors. To fulfil this objective, several approaches were used, including virtual screening, in vitro secondary screening, in cellulo antivirals tests, and toxicity evaluation. For in vitro screening, the specific NC-promoted cTAR destabilization assay was used. Five series of molecules were selected by the first screenings and antiviral tests. After structure-activity relationship studies, only one series was continued until efficacy testing in mice. The compounds of this series exhibit antiviral activity at nanomolar concentrations but are not active in the murine model. The mechanisms of action studies revealed that their antiviral activity was indeed consecutive to the targeting of the NC. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 17031137 Université de Strasbourg Strasbourg 2018-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2017/KOVALENKO_Lesia_2017_ED414.pdf Kovalenko Lesia 1990-04-15 FR 227510836 21315091 https://theses.fr/2017STRAJ086 2017STRAJ086 https://doi.org/10.70675/de6b3e9fzb79ez400cz8c03zfa3bde286ab1 2017-10-10 Biophysique et biologie structurale Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Mély Yves MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 031370128 Zaporozhets Olga MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 19953814X Bourel-Bonnet Line MADS_PRESIDENT_DU_JURY 112359485 Andréola Marie-Line MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 123701562 Mauffret Olivier MADS_RAPPORTEUR_1 133816796 Andréola Marie-Line MADS_RAPPORTEUR_2 123701562 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Laboratoire de biophotonique et pharmacologie (Strasbourg ; ....-2017) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 156773341 86507 ddc:570 ddc:610 Mély Yves Zaporozhets Olga Bourel-Bonnet Line Andréola Marie-Line Mauffret Olivier Andréola Marie-Line École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire de biophotonique et pharmacologie (Strasbourg) PDF 17031137 confidentialité 2017-10-10 2019-10-10 confidentialité 2017-10-10 2019-10-10 confidentialité 2017-10-10 2019-10-10