Note ABES Deciphering the functional and molecular differences between MTM1 and MTMR2 to better understand two neuromuscular diseases Etude des différences moléculaires et fonctionnelles entre MTM1 et MTMR2 afin de mieux comprendre deux maladies neuromusculaires Myopathie centronucléaire liée à l’X Myotubularine Phosphoinositides Thérapie génique X-linked centronuclear myopathy Myotubularin Phosphoinositides Gene therapy 572.8 616.74 Maladies musculaires Génétique Thérapie génique Myopathies congénitales structurales Dissertations universitaires Gènes liés au chromosome X Dissertations universitaires MTM1 et MTMR2 sont 2 phosphatases de phosphoinositides appartenant à la famille des myotubularines, conservée pendant l’évolution. Bien qu’étant très similaires, des mutations dans MTM1 entraînent la sévère myopathie XLCNM alors que les mutations dans MTMR2 entraînent la neuropathie CMT4B. On ne comprend pas encore les bases moléculaires de cette spécificité de tissu, et il n’existe aucun traitement spécifique pour ces maladies. J’ai tout d’abord caractérisé l’activité des 2 isoformes endogènes de MTMR2, nommés MTMR2-L et MTMR2-S. J’ai démontré que la différence fonctionnelle entre MTM1 et MTMR2 s’explique principalement par l’extension N-terminale de MTMR2, et que l’isoforme MTMR2-S dépourvu de cette extension entraîne les mêmes phénotypes que MTM1. Ensuite, grâce à l’injection d’AAV dans les souris Mtm1 KO, j’ai démontré que l’expression exogène des isoformes de MTMR2, et surtout de MTMR2-S, améliore grandement l’atrophie musculaire, la force musculaire et les marqueurs histologiques de ces souris myopathiques. Ces résultats révèlent une première base moléculaire expliquant les spécificités fonctionnelles de MTM1 et MTMR2, et montrent que MTMR2 est une cible thérapeutique potentielle pour la myopathie XLCNM. MTM1 and MTMR2 are 2 phosphatases of phosphoinositides that belong to the myotubularin family conserved through evolution. Despite their high level of similarity, mutations in MTM1 lead to the severe XLCNM myopathy while mutations in MTMR2 lead to the CMT4B neuropathy. The molecular bases for the surprising tissue-specific functions of these ubiquitously expressed proteins was unclear. Moreover, there is no specific therapy for these diseases.I first characterized the activity of the two naturally occurring isoforms of MTMR2, that we named MTMR2-L (long) and MTMR2-S (short). I found that the functional differences between MTM1 and MTMR2 reside mostly in the N-terminal extension of MTMR2-L, and that the endogenous MTMR2-S isoform lacking this N-terminal extension behaves similarly as MTM1. Then, using the myopathic Mtm1 KO mouse and AAV-mediated expression, I showed that exogenous expression of MTMR2 isoforms, and specifically of MTMR2-S, strongly improved the muscle atrophy, muscle force and the histological hallmarks of the myopathic mice. These data reveal a first molecular basis for the functional specificities of MTM1 and MTMR2, and highlight MTMR2 as a therapeutic target for XLCNM myopathy. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 11880774 Université de Strasbourg Strasbourg 2018-12-31 https://theses.hal.science/tel-03081300 application/pdf 14505569 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2017/RAESS_Matthieu_2017_ED414.pdf http://www.theses.fr/2017STRAJ088/abes https://theses.hal.science/tel-03081300 https://theses.hal.science/tel-03081300 https://theses.hal.science/tel-03081300 Raess Matthieu 1990-01-12 FR 226903877 40609429 https://theses.fr/2017STRAJ088 2017STRAJ088 https://doi.org/10.70675/133781e6zc6a6z4e8cz99dczad635d079bc9 2017-10-13 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Friant Sylvie MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 139008217 Cowling Belinda MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 203837193 Vitale Nicolas MADS_PRESIDENT_DU_JURY 142619957 Bolino Alessandra MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 226904288 Echard Arnaud MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 11943282X Bitoun Marc MADS_RAPPORTEUR_1 204407478 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Génétique moléculaire, génomique et microbiologie (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 156733447 93783 ddc:570 ddc:610 Friant Sylvie Cowling Belinda Vitale Nicolas Bolino Alessandra Echard Arnaud Bitoun Marc École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Génétique moléculaire, génomique et microbiologie (Strasbourg) PDF 11880774 confidentialité 2017-10-13 2020-10-13 confidentialité 2017-10-13 2020-10-13 confidentialité 2017-10-13 2020-10-13 confidentialité 2017-10-13 2020-10-13