Note ABES Compréhension des mécanismes physiopathologiques des hétérotopies nodulaires périventriculaires associées à des mutations dans le gène NEDD4L Understanding of the pathophysiological mechanisms of periventricular nodular heterotopias associated with mutations in the NEDD4L gene Hétérotopies Ubiquitination Cortex Heterotopia Ubiquitination Cortex 572.8 573.8 Système nerveux central Malformations Cortex cérébral Embryologie Hétérotopie (médecine) Ubiquitinylation Dissertations universitaires Les hétérotopies nodulaires périventriculaires (HNP) sont des malformations du cortex cérébral caractérisées par la formation d’amas de neurones dans des parties inappropriées du cerveau. Elles peuvent être responsables d’une multitude de troubles tels qu’une hypotonie, un déficit intellectuel ou des épilepsies. Notre équipe a montré que le gène NEDD4L codant pour une E3 ubiquitine ligase était responsable d’HNP associées à des syndactilies. Des études cellulaires et une approche in utero nous ont permis de montrer une instabilité de la protéine mutante et des problèmes lors de la neurogénèse, le positionnement neuronal et la translocation terminale. Des études plus approfondies mettent en lumière le rôle critique de NEDD4L dans différentes voies de signalisation. En effet, alors que l’excès de protéine NEDD4L WT conduit à une dérégulation de DAB1 et de la voie mTORC1, l’instabilité des protéines mutantes conduit à une dérégulation des voies mTOC1 et AKT. L’ensemble de ces données permet de mieux comprendre le rôle critique de NEDD4L dans la régulation des voies mTOR et sa contribution dans le développement cortical. Neurodevelopmental disorders with periventricular nodular heterotopia (PNH) are etiologically heterogeneous, and their genetic causes remain in many cases unknown. Here we show that missense mutations in the HECT domain of the E3 ubiquitin ligase NEDD4L lead to PNH associated with toes syndactyly, cleft palate and neurodevelopmental delay. Cellular and expression data showed a sensitivity of PNH-associated mutants to proteasome degradation. Moreover, in utero electroporation approach showed that PNH-related mutants and excess of wild type (WT) NEDD4L affect neurogenesis, neuronal positioning and terminal translocation. Further investigations, including rapamycin based experiments, revealed differential deregulation of pathways involved. Excess of WT NEDD4L leads to a disruption of Dab1 and mTORC1 pathways, while PNH-related mutations are associated with a deregulation of mTORC1 and AKT activities. Altogether, these data provide insights to better understand the critical role of NEDD4L in the regulation of mTOR pathways and their contributions in cortical development. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 9821489 Université de Strasbourg Strasbourg 2018-12-31 https://theses.hal.science/tel-01763719 application/pdf 7741823 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2017/jagline_helene_2017_414.pdf http://www.theses.fr/2017STRAJ095/abes https://theses.hal.science/tel-01763719 https://theses.hal.science/tel-01763719 https://theses.hal.science/tel-01763719 Jagline Hélène 1991-04-02 FR 225753189 21417052 https://theses.fr/2017STRAJ095 2017STRAJ095 https://doi.org/10.70675/3f28a7f1z7e6ez4404z9bffzca3dbdfbfcf4 2017-11-07 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Chelly Jamel MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 068664346 Lelièvre Vincent MADS_PRESIDENT_DU_JURY 139276556 Thauvin-Robinet Christel MADS_RAPPORTEUR_1 074703064 Cardoso Carlos MADS_RAPPORTEUR_2 069165416 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 Chelly Jamel Lelièvre Vincent Thauvin-Robinet Christel Cardoso Carlos École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 9821489