Note ABES Correction des déficits cognitifs chez des modèles murins de trisomie 21 par un inhibiteur de la kinase DYRK1A : étude pharmacologique et mécanistique Cognitive deficits correction by a DYRK1A kinase inhibitor in mouse models of Down syndrome : pharmacological and mechanistic studies Trisomie 21 DYRK1A Modèles murins Leucettines L41 Cognition Down Syndrome DYRK1A Mouse models Leucettines L41 Cognition 572.8 616.858 Dual-specificity kinase Trisomie 21 Génétique moléculaire Troubles de la cognition Génétique Murins La trisomie 21 (T21) résulte de la présence d’une extra-copie du chromosome 21 (Chr21). Parmi les gènes candidats impliqués dans les déficits cognitifs liés à la T21, DYRK1A est un des plus pertinents. Des études ont montré une corrélation entre l’augmentation de son activité kinase avec les déficits mnésiques observés dans les modèles murins de T21. Afin de comprendre les mécanismes sous-jacents aux altérations cognitives causées par son surdosage, nous avons utilisé des modèles murins sur-exprimant DYRK1A seule ou en plus d’autres gènes orthologues au Chr21, ainsi que des inhibiteurs spécifiques de DYRK1A (Leucettines) synthétisés par ManRos Therapeutics. Ici sont présentées les conséquences d’un traitement chronique avec ces Leucettines sur la cognition de ces animaux. Des analyses du phosphoprotéome de ces souris traitées ou non avec une des Leucettines, la L41, a mis en lumière des cibles et mécanismes biologiques impliqués dans les perturbations mnésiques de ces animaux. Enfin, ce projet a surtout permis de mettre en évidence un nouvel inhibiteur plus sélectif pour DYRK1A comme candidat-médicament pour l’amélioration des fonctions cognitives des porteurs de la T21. Down Syndrome (DS), is due to the presence of an extra copy of chromosome 21 (Ch21). Among the candidates implicated in DS intellectual disabilities, DYRK1A is one of the most relevant. Several studies have shown a correlation between an increase of its kinase activity and the intellectual defects observed in DS models. In order to understand the mechanisms underlying the impact of DYRK1A overdosage on cognitive alterations, we used several trisomic mouse models expressing DYRK1A alone or with additional Hsa21 orthologous genes and specific DYRK1A inhibitors (Leucettines) from ManRos Therapeutics. We will present here the consequence of the Leucettines treatment following repetitive administration to several DS mouse models on the behavior and cognition. Further analysis of the phosphoproteome of DS mouse models treated or not with one of the Leucettine, the L41, unravels a few targets and pathways which are involved in the cognitive alterations observed in these trisomic mice. These results support the potential of more selective DYRK1A inhibitor as a therapeutic approach to improve cognitive functions in DS patients. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 4359406 Université de Strasbourg Strasbourg 2018-12-31 https://theses.hal.science/tel-01823820 application/pdf 1631485 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2017/Nguyen_ThuLan_2017_ED414.pdf https://theses.fr/2017STRAJ124/abes https://theses.hal.science/tel-01823820 https://theses.hal.science/tel-01823820 Nguyen Thu-Lan 1988-02-05 FR 226203042 40608955 https://theses.fr/2017STRAJ124 2017STRAJ124 https://doi.org/10.70675/37ec63a1z9652z4b2czbff5zc55c5d157bbe 2017-12-21 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Hérault Yann MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 077172639 Meijer Laurent MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 059806761 Potier Marie-Claude MADS_PRESIDENT_DU_JURY 034097635 Piton Amélie MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 092084664 Potier Marie-Claude MADS_RAPPORTEUR_1 034097635 Flajolet Marc MADS_RAPPORTEUR_2 226203301 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 VS 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Hérault Yann Meijer Laurent Potier Marie-Claude Piton Amélie Potier Marie-Claude Flajolet Marc École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 4359406 confidentialité 2017-12-21 2018-06-21 confidentialité 2017-12-21 2018-06-21 confidentialité 2017-12-21 2018-06-21 confidentialité 2017-12-21 2018-06-21