Note ABES Modélisation du récepteur aux chimiokines C-C de type 5 : caractérisation des états conformationnels et conception rationnelle de modulateurs de la dimérisation C-C chemokine receptor type 5 modelization : characterisation of conformational states and rational design of dimerization modulators Rcpg CCR5 Criblage virtuel Rcpg CCR5 Virtual screening Molecular dynamics 541.2 Récepteurs couplés aux protéines G Chimiokines Dynamique moléculaire Dimérisation De nombreuses études des RCPGs révèlent que leur activation n’implique pas que deux états conformationnels, l’un activé et l’autre inactivé, mais une diversité plus importante de ces états, impliquant également des états intermédiaires. Nous avons utilisé la simulation par dynamique moléculaire et l’analyse des interactions intramoléculaires non-covalentes pour étudier la plasticité structurale du récepteur CCR5 sous sa forme monomérique et dimérique. En couplant notre analyse avec diverses données expérimentales, nous avons pu proposer trois architectures dimériques du récepteur et associer des mouvements et des interactions clefs aux états conformationnels de CCR5 libre, lié à un agoniste, lié à un agoniste inverse et constitutivement activé ou inactivé par mutation d’acides aminés. Nous avons également développé une méthode d’identification des motifs d’interactions intramoléculaires transmembranaires, permettant de discriminer les états d’activations des RCPGs. Many studies reveal that GPCR activation does not simply involve two conformational states, one activated and the other inactivated, but a variety of these states coupled to intermediate states. By using molecular dynamics simulations and analyzing non-covalent intramolecular interactions, we studied the structural plasticity of monomeric and dimeric CCR5. By coupling our analysis with various experimental data, we identified three dimeric organizations states of the receptor and associated key motions and intramolecular interactions to free CCR5, bound to an agonist, bound to an inverse agonist and constitutively activated or inactivated by mutated residues. We have also developed a method to identify intramolecular transmembrane interactions patterns, which allow the discrimination of GPCRs activation states. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 21260120 https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2018/Koensgen_Florian_2018_ED222.pdf Université de Strasbourg Strasbourg 2019-12-31 application/pdf 18974880 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2018/Koensgen_Florian_2018_ED222_INC.pdf https://theses.hal.science/tel-02072380 https://theses.hal.science/tel-02072380 https://theses.fr/2018STRAF026/abes https://theses.hal.science/tel-02072380 https://theses.hal.science/tel-02072380 https://theses.hal.science/tel-02072380 Figure p12 Koensgen Florian 1989-11-30 FR 233853715 https://theses.fr/2018STRAF026 2018STRAF026 https://doi.org/10.70675/a5e2d86fz9977z404bzb480z3ad03b663b7b 2018-10-04 Chimie informatique et théorique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Rognan Didier MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 034127445 Kellenberger Esther MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 16406883X Bureau Ronan MADS_PRESIDENT_DU_JURY 081232047 Brelot Anne MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 Bureau Ronan MADS_RAPPORTEUR_1 081232047 Floquet Nicolas MADS_RAPPORTEUR_2 089040880 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157623483 207869 ddc:540 Rognan Didier Kellenberger Esther Bureau Ronan Brelot Anne Bureau Ronan Floquet Nicolas École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) PDF 21260120