Note ABES Développement de conjugués peptidiques fluorocarbonés pour augmenter la stabilité plasmatique de peptides visant des récepteurs couplés aux protéines G Development of fluorocarbon peptide conjugates to increase the plasma stability of peptides targeting GPCRs RCPG Stabilité plasmatique Chaîne fluorocarbonée Thérapie Peptides GPCRs Plasma stability Fluorocarbon chain Fluorescent probes Therapy 572.6 Peptides Récepteurs couplés aux protéines G Sondes fluorescentes Afin d’améliorer la stabilité plasmatique de peptides, nous avons développé une nouvelle stratégie basée sur l’introduction d’une chaîne fluorocarbonée dans la séquence d’un peptide natif. En appliquant le concept à l’apeline-17, un peptide présentant un intérêt potentiel pour le traitement de maladies cardiovasculaires, nous avons amélioré sa stabilité plasmatique de 4 min à plus de 24 h ainsi que son efficacité in vivo. L’étude du mécanisme de stabilisation a permis de mettre en évidence la liaison de la fluoroapeline à l’albumine, conduisant à la protection du peptide vis-à-vis de la protéolyse. Le concept a été appliqué à d’autres peptides tels que l’apeline-13, l’angiotensine II, l’ocytocine et la spexine, démontrant ainsi l’étendue et les limitations de la méthode. Enfin, nous avons également conçu des sondes fluorescentes « turn-on » originales capables de révéler leur fluorescence uniquement après liaison au récepteur ciblé. Ces sondes pourront nous servir, par la suite, pour l’étude in vivo de la biodistribution des fluoropeptides. In order to improve the plasma stability of peptides, we have developed a new strategy based on the introduction of a fluorocarbon chain in the sequence of a native peptide. By applying this concept to apelin-17, a peptide showing a potential interest for the treatment of cardiovascular diseases, we have improved its plasma stability from 4.6 min to more than 24 h as well as its in vivo efficacy. The mechanism leading to the increase of plasma stability has been carefully investigated demonstrating the binding of the fluoroapeline to the albumin, leading to protection towards roteolysis. The concept has been applied to other peptides such as apelin-13, angiotensin II, oxytocin and spexine, showing the extension and the limitations of this method. Finally, we have designed original fluorescent fluorogenic probes which turn on their fluorescence only after binding to the targeted receptor. These probes could be used for in vivo biodistribution studies of fluoropeptides. Electronic Thesis or Dissertation Text fr en PDF 8235739 Université de Strasbourg Strasbourg 2019-12-31 application/pdf 14485766 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2018/Esteoulle_Lucie_2018_ED222.pdf http://www.theses.fr/2018STRAF058/abes Esteoulle Lucie 1992-01-10 FR 234574550 https://theses.fr/2018STRAF058 2018STRAF058 https://doi.org/10.70675/077168b5z9a57z46f4z8a9czf9513c047f5a 2018-10-05 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Bonnet Dominique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 175826854 Kichler Antoine MADS_PRESIDENT_DU_JURY 136291767 136291767 Amblard Muriel MADS_RAPPORTEUR_1 099420511 Boturyn Didier MADS_RAPPORTEUR_2 142719153 142719153 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157623483 207869 ddc:570 Bonnet Dominique Kichler Antoine Amblard Muriel Boturyn Didier École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg) PDF 8235739 confidentialité 2018-10-05 2021-10-01 confidentialité 2018-10-05 2021-10-01 confidentialité 2018-10-05 2021-10-01 confidentialité 2018-10-05 2021-10-01