The role of PKD in mitochondrial fission during mitosis
Le rôle de la protéine kinase D dans la fission mitochondriale lors de la mitose
Dynamique mitochondriale
PKD
MFF
Mitose
La fission mitochondriale
Mitochondrial dynamics
PKD
MFF
Mitosis
Mitochondrial fission
572.8
616.99
Protéines kinases
Mitose
Cancer -- Thérapeutique
Dynamique mitochondriale
Dissertations universitaires
Plusieurs études ont découvert et renforcé l'implication de la dynamique mitochondriale dans le cancer. J'ai découvert un rôle inattendu des protéines kinases de la famille PKD dans la fission mitochondriale. La perte de l'activité PKD a conduit à un blocage de la fission et a entraîné une élongation significative des mitochondries par fusion continue. D'un point de vue mécanique, nous avons montré que les protéines PKD régulent la dynamique mitochondriale en activant le facteur de fission mitochondrial (MFF) par phosphorylation de plusieurs sites. MFF agit comme un récepteur principal de la GTPase DRP1, qui resserre les mitochondries, et il est essentiel à une bonne division mitochondriale. Les trois membres de la famille PKD peuvent phosphoryler MFF. La phosphorylation de MFF est médiée par PKD et la fragmentation mitochondriale se produit pendant la mitose. Comme démontré dans études sur les phosphoprotéomes, la phosphorylation du MFF est augmentée dans les cancers très mitotiques. Ainsi, l'axe de signalisation PKD-MFF régulant la dynamique mitochondriale en mitose pourrait devenir une voie thérapeutique attrayante pour le traitement du cancer.
Over the last two decades, multiple studies have uncovered and strengthen the implication of mitochondrial dynamics in cancer. During my thesis, I discovered an unanticipated role for the PKD kinase family in mitochondrial fission. Loss of PKD activity led to blockade of mitochondrial fission and resulted in a significant elongation of mitochondria by unopposed fusion. Mechanistically, we showed that PKDs regulated mitochondrial dynamics by activating the mitochondrial fission factor (MFF) through phosphorylation of multiple sites. MFF acts as a main receptor for the large GTPase DRP1, which constricts mitochondria, and it is critical for proper mitochondrial division. All three PKD family members could phosphorylate MFF. PKD-mediated MFF phosphorylation and mitochondrial fragmentation occurred specifically during mitosis. As MFF phosphorylation was found to be significantly upregulated in highly mitotic cancers, which was evidenced in several global phosphoproteome studies, the discovered PKD-MFF signaling axis regulating mitochondrial dynamics in mitosis could become an attractive therapeutic avenue for cancer treatment.
Electronic Thesis or Dissertation
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Université de Strasbourg
Strasbourg
2018-12-31
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6253817
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Bielska
Olga
1988-10-28
FR
22793055X
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2018STRAJ009
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2018-03-21
Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
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Docteur es
non
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Ricci
Romeo
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Agnieszka
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Rossignol
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École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
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