Note ABES Recherche d'inhibiteurs d'UHRF1 : effets sur les aspects épigénétiques dans les cellules cancéreuses UHRF1 inhibitors targeting the epigenetic patterns in cancer cells UHRF1 inhibitors DNA methylation Virtual screening Cancer UHRF1 inhibitors DNA methylation Criblage virtuel Cancer 572.8 616.99 615.7 Cancer -- Thérapeutique Ubiquitine Antagonistes Méthylome Anthraquinones Relations structure-activité Ubiquitines antagonistes et inhibiteurs Dissertations universitaires La méthylation anormale de l'ADN est l'une des principales caractéristiques du cancer. La nature dynamique et réversible de cette modification épigénétique en a fait une cible potentielle pour le traitement du cancer. UHRF1, une protéine essentielle dans la maintenance de la méthylation de l'ADN, est également impliquée dans la tumorogenèse. UHRF1 est surexprimée dans une variété de cancers et est liée à l’inhibition des TSGs et à la prolifération cellulaire. Dans ce contexte, le but de ma thèse est d’identifier de potentiels inhibiteurs d’UHRF1 qui pourront être efficaces en clinique comme thérapie anti-cancéreuse. Pour atteindre cet objectif, une approche diversifiée a été adoptée qui inclue le criblage virtuel, des techniques biophysiques et biologiques qui permettent à caractériser l'activité inhibitrice des molécules actives et à comprendre leur mécanisme d'action. Nous avons identifié un composé positif de la famille des anthraquinones qui inhibe UHRF1 en se liant à son domaine SRA et perturbe son interaction avec DNMT1, l'enzyme responsable du maintien de la méthylation de l'ADN. Ce composé présente une activité antiproliférative dans différentes lignées cancéreuses. Abnormal DNA methylation is one of the major hallmarks of cancer. The dynamic and reversible nature of this epigenetic modification has made it a potential target for cancer treatment. UHRF1, a pivotal DNA methylation maintenance protein, is also strongly involved in tumorogenesis. It isoverexpressed in a wide array of cancers and leads to silencing of TSGs and tumor growth. In this context, the aim of the thesis is to develop potential UHRF1 inhibitors that may be clinically effective for anti-cancer therapy. To reach this objective, a diverse approach was adopted including virtual screening, biophysical and biological techniques that helped to characterize the inhibitory activity of active molecules and understand their mechanism of action. The tests revealed one positive compound from the anthraquinone family that inhibited UHRF1 by binding to its SRA domain and impairing its interaction with DNMT1, the enzyme responsible for DNA methylation maintenance. This compound showed an anti-proliferative activity in various cancer cells. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 11060341 Université de Strasbourg Strasbourg 2018-12-31 https://theses.hal.science/tel-03270781 application/pdf 11725309 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2018/ZAAYTER_Liliyana_2018_ED414.pdf http://www.theses.fr/2018STRAJ017/abes https://theses.hal.science/tel-03270781 https://theses.hal.science/tel-03270781 https://theses.hal.science/tel-03270781 https://theses.hal.science/tel-03270781 https://theses.hal.science/tel-03270781 Zaayter Liliyana 1989-01-29 FR 229645224 https://theses.fr/2018STRAJ017 2018STRAJ017 https://doi.org/10.70675/4a4918c6zeddaz48a0z9169z8a3ac83c9f2d 2018-03-27 Pharmacologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Mousli Marc MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 095383468 Dantzer Françoise MADS_PRESIDENT_DU_JURY 139532145 Dante Robert MADS_RAPPORTEUR_1 073695157 Tschirhart Eric MADS_RAPPORTEUR_2 034231919 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Laboratoire de biophotonique et pharmacologie (Strasbourg ; ....-2017) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 156773341 86507 ddc:570 ddc:610 Mousli Marc Dantzer Françoise Dante Robert Tschirhart Eric École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire de biophotonique et pharmacologie (Strasbourg) PDF 11060341 confidentialité 2018-03-27 2020-12-31 confidentialité 2018-03-27 2020-12-31 restriction 2018-03-27 2019-09-07 confidentialité 2018-03-27 2020-12-31 confidentialité 2018-03-27 2020-12-31