Etudes pharmacologiques d'un modèle cellulaire 2D/3D dans le cancer hépato-pancréatique
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 05/07/2020.
 
Auteur : Hassan, Sarah
Date de soutenance : 05-07-2018

Directeur(s) de thèse : Ubeaud-Sequier, Geneviève

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Regenerative NanoMedicine (Strasbourg ; 2018-2022)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Pharmacologie
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : Cancer, Hépatotoxicité, Transporteurs hépatiques, CYP450, Culture 3D, Résistance et HIF-1 alpha
Mots-clés :
  • Carcinome hépatocellulaire - Thérapeutique
  • Cellules cancéreuses - Modèles mathématiques
  • Pharmacologie endocrinologique
  • Pancréas - Cancer - Métabolisme -- Effets des médicaments
Résumé : Les cancers du foie et du pancréas sont classés parmi les cancers les plus fréquents et agressifs à travers le monde et présentent une résistance à la chimiothérapie. L'efficacité des médicaments anticancéreux est affectée par les activités des enzymes métaboliques, transporteurs membranaires et par l’environnement tumoral. Le but de notre thèse est 1) de développer un modèle cellulaire hépatique et caractériser les mécanismes sous-jacents de la modulation de l’expression et de la fonctionnalité des transporteurs membranaires et des enzymes clés qui régissent le métabolisme des médicaments et 2) d’évaluer in vitro, dans différents modèles cellulaires (hépatique et pancréatique) en 2D et 3D, l’effet apoptotique de médicaments anticancéreux associés à des polyphénols en vue d’optimiser leur activité. Dans une première partie, nous avons mis en place une nouvelle lignée cellulaire hépatique humaine dérivée des HepG2, stable, exprimant suffisamment et significativement les enzymes CYP450 et les transporteurs hépatiques (MRP2, MDR1 et OATP1B1). Ce modèle pourrait être un outil de choix pour des études précliniques de métabolisme et de prédiction d’hépatotoxicité. Dans une deuxième partie, nous avons pu voir que les cellules pancréatiques et hépatiques dans un environnement 3D sont plus prédictives d’une tumeur in vivo et peuvent être un modèle de choix pour des études pharmacologiques de criblage de nouveaux médicaments anticancéreux ou des stratégies de combinaisons de molécules (avec des PP). Ainsi, nous avons montré que la quercétine, dans les cellules 3D, était capable d’augmenter l’activité de la gemcitabine et de la doxorubicine, en augmentant le taux des cellules mortes jusqu’à 60 %, par modulation des protéines MDR1 et par diminution significative du facteur HIF-1 alpha dans les cellules cancéreuses. En conclusion, les polyphénols peuvent être des molécules d’intérêt en combinaison avec des médicaments anticancéreux pour diminuer la résistance à ces traitements et servir d’outil pharmacologique pour mieux comprendre les mécanismes de résistance des cellules tumorales.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2018STRAJ037
Type de ressource : Thèse