Note ABES Role of the actin cytoskeleton in breast cancer cell resistance to natural killer cells Rôle du cytosquelette d'actine dans la résistance des cellules de cancer du sein à la lyse induite par les cellules "natural killers" Cellules Natural Killer Cytosquelette d’actine Cytotoxicité Évasion immunitaire Granzyme B Actin cytoskeleton Breast cancer Cytotoxicity Granzyme B Immune escape Natural killer 572.8 616.99 Cancer du sein Aspect moléculaire Protéines du cytosquelette Syndrome de lyse tumorale L'évasion immunitaire tumorale joue un rôle central dans la progression tumorale et représente un obstacle majeur au succès des immunothérapies. Dans cette Thèse nous avons étudié le rôle du cytosquelette d’actine dans la résistance des cellules de cancer du sein à la lyse induite par les cellules "natural killers" (NKs). Nous avons trouvé que les cellules de cancer du sein résistantes échappent à l’attaques des cellules NKs par une accumulation importante et rapide d’actine près de la synapse immunologique, un processus que nous avons nommé "réponse actine". Nos analyses mécanistiques suggèrent que la réponse actine induit la polarisation d’autophagosomes vers la synapse immunologique et facilite ainsi la dégradation des molécules cytotoxiques sécrétées par les cellules NKs, tel que le ganzyme B, par autophagie. De plus, la réponse actine est associée au regroupement de ligands inhibiteurs à la synapse, suggérant qu’elle est au centre de plusieurs mécanismes de résistance. Dans leur ensemble, nos résultats constituent une base pour le développement d’approches thérapeutiques visant à interférer avec la réponse actine et à restaurer une réponse immunitaire anti tumorale efficace. Tumor immune evasion plays a central role in cancer progression and is a major hurdle to effective immunotherapy. In this Thesis, we examine the role of the actin cytoskeleton in breast cancer cell resistance to natural killer (NK) cell-mediated cell lysis. We found that resistant breast cancer cells escape from NK-cell attack through a rapid and prominent accumulation of actin near the immunological synapse, a process we termed the “actin response”. Our mechanistic investigations suggest that the actin response drives autophagosome polarization toward the immunological synapse and thereby facilitates the autophagy-mediated degradation of NK cell-derived cytotoxic molecules such as granzyme B. In addition, the actin response was associated with inhibitory ligand clustering at the immunological synapse, suggesting that it is a common driver of different immune evasion mechanisms. Taken together, our data lays the groundwork for therapeutic approaches aimed at interfering with the actin response and restoring an effective anti-tumor immune response. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 22182586 Université de Strasbourg Strasbourg 2019-12-31 https://theses.hal.science/tel-01983753 application/pdf 23000129 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2018/AL-ABSI_Antoun_2018_ED414.pdf http://www.theses.fr/2018STRAJ038/abes https://theses.hal.science/tel-01983753 https://theses.hal.science/tel-01983753 https://theses.hal.science/tel-01983753 Al Absi Antoun 1987-10-19 FR 233264957 https://theses.fr/2018STRAJ038 2018STRAJ038 https://doi.org/10.70675/689b118fz1ac1z49cbz9e07z65b58fa166fa 2018-07-06 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Thomas Clément MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 083386777 Tomasetto Catherine-Laure MADS_PRESIDENT_DU_JURY 138903689 Zimmer Jacques MADS_RAPPORTEUR_1 143137867 Garcia Vallejo Juan J. MADS_RAPPORTEUR_2 233265783 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Thomas Clément Tomasetto Catherine-Laure Zimmer Jacques Garcia Vallejo Juan J. École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 22182586 confidentialité 2018-07-06 2019-01-01 confidentialité 2018-07-06 2019-01-01 confidentialité 2018-07-06 2019-01-01 confidentialité 2018-07-06 2019-01-01