La métalloprotéase matricielle-11 facilite la progression des tumeurs de la glande mammaire murine
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
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Thèse confidentielle jusqu'au 01/06/2020.
Auteur : Tan, Bing
Date de soutenance : 13-09-2018
Directeur(s) de thèse : Tomasetto, Catherine-Laure
Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé
Mots-clés libres : Effet Warburg, Cancer du sein, UPRmt, UPRER, Flexibilité métabolique
Mots-clés :
- Micro-environnement tumoral
- Métalloprotéinases matricielles
- Cancer du sein
- Modèles animaux
- Animaux -- Génie génétique
- Matrix metalloproteinase 11
Résumé : Dans la plupart des pays industrialisés, le cancer du sein est la principale cause de décès chez les femmes. Le microenvironnement tumoral (TME) joue un rôle important dans la progression du cancer du sein. Le TME est un tissu complexe composé d’une matrice extracellulaire remaniée, de fibroblastes, de cellules inflammatoires et endothéliales. Récemment un nouveau composant cellulaire du TMA a été identifié. Il est formé par des adipocytes modifiés situés en regard de cellules cancéreuses appelées "adipocytes associés au cancer" (CAA). Ces constituants ajoutent à la complexité du TME. La protéase matricielle Matrix Metalloproteinase-11 (MMP-11) est une protéine du TME, elle est sécrétée par les «fibroblastes associés au cancer» (CAF) au centre de la tumeur et par les CAA à la périphérie de la tumeur (le front d’invasion). Soutenant l'idée que la MMP11 contribue à la progression tumorale, des études antérieures ont montré qu’une expression élevée était associée à une survie sans récidive plus courte des patientes atteintes d'un cancer du sein. Cependant, le mécanisme d'action spécifique de cette protéase est resté mal compris. Des études plus récentes ont montré que la MMP-11 est un régulateur négatif du développement du tissu adipeux et qu’elle module le métabolisme énergétique. Ces observations suggéraient que l'expression de MMP-11 dans le TME pourrait participer directement à la progression de la tumeur en modulant le métabolisme du tissu adipeux au profit des cellules cancéreuses. Cependant, la façon dont la MMP-11 agit, notamment à l'interface entre les cellules cancéreuses du sein et les CAAs, reste largement inconnue. Pour l’étudier, nous avons développé des modèles précliniques de cancer de la glande mammaire chez la souris par génie génétique. Tout d'abord, des souris déficientes (perte de fonction-LOF) ou surexprimant MMP-11 (Gain de Fonction-GOF) ont été croisées avec un modèle génétique de tumeurs mammaires (MMTV-PyMT). Des résultats cohérents ont été obtenus en utilisant les deux modèles. La MMP11 favorise la progression tumorale précoce, en augmentant la prolifération et en réduisant l'apoptose des cellules cancéreuses. De plus, l’expression de la MMP-11 a été associée à un changement métabolique dans la tumeur et à une altération significative de l’Unfolded Protein Response mitochondriale (UPRmt) et à une activation du stress du réticulum endoplasmique (UPRER). Ces données confortent l'idée selon laquelle la MMP-11 contribue à une réponse métabolique adaptative favorisant la croissance du cancer. Deuxièmement, pour aborder directement la fonction de la MMP-11 produite par le tissu adipeux sur la progression du cancer, nous avons généré une lignée de souris transgénique (appelée aP2-MMP11-IRES-GFP) dans laquelle l'expression de MMP-11 est contrôlée par un promoteur spécifique du tissu adipeux. L’implantation directe de cellules cancéreuses syngéniques dans le coussinet mammaire de ces souris a montré que l'expression de la MMP11 favorisait la croissance tumorale. Finalement, nos données soutiennent le concept selon lequel l'expression de MMP-11 par les adipocytes associés au cancer (CAA) contribuerait à une réponse métabolique adaptative favorisant la croissance du cancer. Ils renforcent aussi l’intérêt que représente la MMP-11 comme cible pour le traitement du cancer.
Type de contenu : Text
Format : PDF
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2018STRAJ047
Type de ressource : Thèse
