Compréhension de la neurophysiopathologie de l'ataxie de Friedreich et développement d'une approche de thérapie génique dans un nouveau modèle murin
Understanding Friedreich’s ataxia neuropathophysiology and development of a gene therapy approach using a new mouse model
Ataxie de Friedreich
Neurophysiopathologie
Neurones proprioceptifs
Thérapie génique
AAV
Friedreich ataxia
Neuropathophysiology
Proprioceptive neurons
Gene therapy
AAV
572.8
616.042
Maladie de Friedreich
Thérapie génique
Frataxine
Diagnostic moléculaire
Troubles du métabolisme du fer
L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie mitochondriale caractérisée par une ataxie sensitive et spinocérébelleuse, une cardiomyopathie et du diabète, pour laquelle il n’existe pas de traitement. L’AF résulte de niveaux réduits de frataxine (FXN), une protéine mitochondriale impliquée dans la biosynthèse des centres Fe-S. La neurophysiopathologie précise de la maladie n’est pas identifiée et malgré d’intenses progrès ces dernières années, il n’existait pas de bon modèle pour développer des approches thérapeutiques visant à stopper ou réverser l’atteinte sensitive de l’AF. Nous avons donc généré un nouveau modèle murin qui récapitule l’ataxie sensitive et la neuropathie associée au déficit en FXN. Plusieurs mécanismes moléculaires affectés en absence de FXN dans les neurones proprioceptifs, primairement affectés dans l’AF, ont été identifiés. Nous avons également démontré l’efficacité d’une approche de thérapie génique, basée sur l’utilisation de vecteur adéno-associés (AAV) exprimant la FXN humaine, pour réverser la neuropathie, établissant la preuve de concept du potentiel d’une telle approche pour l’atteinte sensitive de l’AF.
Friedreich ataxia (FA) is a rare mitochondrial disease characterized by sensory and spinocerebellar ataxia, hypertrophic cardiomyopathy, and diabetes, for which there is no treatment. FA is caused by reduced levels of frataxin (FXN), an essential mitochondrial protein involved in the biosynthesis of Fe-S clusters. To date, FA precise neuropathophysiology is not identified and despite significant progresses in recent the years, there was no good model to develop therapeutic approaches in order to stop or reverse the sensory ataxia associated to the FA. Thus, we have generated a new neuronal mouse model that recapitulates the sensory ataxia and the neuropathy associated to FXN deficiency. Several molecular mechanisms dysregulated in the absence of FXN in the proprioceptive neurons, primarily affected in FA, were identified. Furthermore, we have demonstrated the efficacy of a gene therapy (GT) approach, based on the delivery of adeno-associated vectors (AAV) expressing the human FXN, to reverse the sensitive neuropathy, thus establishing the preclinical proof of concept for the potential of GT in treating FA sensitive neuropathy.
Electronic Thesis or Dissertation
Text
fr
PDF
18266461
Université de Strasbourg
Strasbourg
2019-12-31
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21179811
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http://www.theses.fr/2018STRAJ051/abes
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https://theses.hal.science/tel-02125274
https://theses.hal.science/tel-02125274
https://theses.hal.science/tel-02125274
De Montigny
Charline
1991-11-09
FR
235712019
https://theses.fr/2018STRAJ051
2018STRAJ051
https://doi.org/10.70675/a1f7a095z60c9z45dbz926azd3bed4a75400
2018-09-12
Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Strasbourg
131056549
Doctorat
Docteur es
non
oui
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École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
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Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
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École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
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