Note ABES Etude des conséquences d’un gain de fonction de Sting chez la souris : modèle STING V154M/WT Studying consequences of Sting Gain-of-function in mice : STING V154M/WT mouse model STING V154M SCID IFN I Développement lymphoïde STING V154M SCID IFN I Lymphoid development 572.8 616.9 Interférons Maladies Déficits immunitaires combinés sévères Génétique Tissu lymphoïde Embryologie Facteurs de régulation d'interféron Des mutations gains de fonction du gène STING chez l’Homme (telles que V155M) déclenchent une pathologie autoinflammatoire sévère de type interféronopathie, le SAVI (Sting associated vasculopathy with onset in infancy), une vasculopathie associée à une fibrose pulmonaire et des symptômes lupus-like. Afin de comprendre la physiopathologie du SAVI, nous avons généré un modèle murin porteur de la mutation correspondante grâce à la technologie CRISPR/Cas9. Ces souris STING V154M/WT développent un phénotype SCID (déficit immunitaire combiné sévère) avec diminution des LT, des LB et des NK en périphérie, et une expansion du compartiment myéloïde. Ce défaut de développement est observé précocement dès le stade pré-proB dans la moelle osseuse, et au stade DN2 dans le thymus, et semble intrinsèque aux cellules hématopoïétiques. De plus, ces souris présentent une hypogammaglobulinémie sévère. Les LT et LB matures présentent également des défauts intrinsèques. Enfin, les souris présentent une signature IFN, mais leur phénotype SCID est IFN de type I-indépendant. Ces résultats mettent en évidence un rôle important de STING dans le développement lymphoïde. In humans, point mutations in STING gene, such as V155M, lead to a severe autoinflammatory disease called SAVI (Sting associated vasculopathy with onset in infancy), classified as interferonopathy and characterized by vasculopathy, pulmonary fibrosis and a lupus-like pathology. In order to better understand the pathophysiology of SAVI, we generated a mouse model with the corresponding mutation, using CRISPR/Cas9 technology. These STING V154M/WT mice develop a SCID (severe combined immunodeficiency disease) with decrease of peripheral T, B and NK cells, and expansion of myeloid compartment. This defect seems to be present since the early stages, i.e. pre-proB cells stage in bone marrow and DN2 stage in thymus, and seems intrinsic to hematopoiectic cells. In addition, these mice present a strong hypogammaglobulinemia. Mature T and B cells also present intrinsic defaults. Finally, these mice present an IFN signature but their phenotype is independent of the IFN pathway. These results highlight an important role of STING in lymphoid development. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 28473313 Université de Strasbourg Strasbourg 2019-12-31 https://theses.hal.science/tel-02917973 application/pdf 14832606 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2018/BOUIS_Delphine_2018_ED414.pdf http://www.theses.fr/2018STRAJ063/abes https://theses.hal.science/tel-02917973 https://theses.hal.science/tel-02917973 https://theses.hal.science/tel-02917973 https://theses.hal.science/tel-02917973 Bouis Delphine 1990-06-04 FR 189215658 https://theses.fr/2018STRAJ063 2018STRAJ063 https://doi.org/10.70675/428def33z1435z4c53z9880zd2e59b072622 2018-09-25 Immunologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Soulas-Sprauel Pauline MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 085916390 Herbeuval Jean-Philippe MADS_PRESIDENT_DU_JURY 070408793 Imler Jean-Luc MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 033866074 Moshous Despina MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 15736397X Herbeuval Jean-Philippe MADS_RAPPORTEUR_1 070408793 Cumano Ana MADS_RAPPORTEUR_2 083725229 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 156771659 256678 ddc:570 ddc:610 Soulas-Sprauel Pauline Herbeuval Jean-Philippe Imler Jean-Luc Moshous Despina Herbeuval Jean-Philippe Cumano Ana École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg) PDF 28473313 confidentialité 2018-09-25 2019-09-29 confidentialité 2018-09-25 2019-09-29 confidentialité 2018-09-25 2019-09-29 confidentialité 2018-09-25 2019-09-29