Note ABES Caractérisation de l'ArgRS mitochondriale humaine et contribution à la compréhension des pathologies liées aux mutations des aminoacyl-ARNt synthétases mitochondriales Characterization of the human mitochondrial Arginyl-tRNA synthetase and contribution to the général understanding of pathologies linked to mutations on mitochondrial aminoacyl-tRNA synthetases Traduction mitochondriale Mitochondrial aminoacyl-ARNt synthétase Aminoacylation Organisation sous mitochondriale Pathologies liées aux mutations Mitochondrial translation Mt aaRSs Aminoacylation Sub-mitochondrial localization Pathology-related mutations 572.8 Aminoacyl-ARNt synthétases Mitochondries Métabolisme -- Génétique Traduction génétique Hypoplasie pontocérébelleuse Amino acyl-tRNA synthetases Les aminoacyl-ARNt synthétases mitochondriales humaines (aaRS mt) sont des enzymes clés de la traduction mitochondriale. Elles catalysent l'aminoacylation des ARNt par les acides aminés correspondent. Des mutations dans leurs gènes sont corrélées à des pathologies avec un large spectre de phénotypes cliniques, mais aux mécanismes moléculaires sous-jacents encore incompris. L'objectif de ce travail de thèse s'intègre dans les axes scientifiques du laboratoire, mais élargit l'intérêt et les connaissance à un système encore peu exploré: l'arginyl-ARNt synthétase mitochondriale (ArgRS mt). Des mutations dans la ArgRS sont liées à une hypoplasie Pontocérébelleuse (PCH6), une pathologie neurodéveloppementale sévère. Le travail de cette thèse s’articule autour de 3 axes : (I) L’analyse des phénotypes cliniques des pathologies liées aux mutations dans les aaRS mt, (II) La caractérisation des propriétéscellulaires de l’ArgRS mt, et (III) L'étude de l’impact de mutations « pathologiques » sur diverses propriétés de l’ArgRS mt. Combinés avec les travaux précédents, les résultats obtenus sont une contribution importante à l'élargissement des connaissances fondamentales des mt aaRSs, et apportent un nouvel éclairage sur le lien entre les mt-aaRSs-mutations et la maladie. Human mitochondrial aminoacyl-tRNA synthetases (mt-aaRSs) are housekeeping enzymes involved in the mitochondrial translation. They catalyze the aminoacylation of tRNAs with their cognate amino acids. Mutations in their nuclear genes are correlated with pathologies with a broad spectrum of clinical phenotypes, but with so far no clear explanations about the underlying molecular mechanism(s). The aim of this PhD work follows the long-standing efforts of the host laboratory but expand the interest and knowledge to an unexplored system: the human mitochondrial arginyl-tRNA synthetase (mt-ArgRS). Mutations in the mt-ArgRS lead to Pontocebellar hypoplasia type 6, a severe neuro-developmental pathology. I thus contributed to i) comprehensively analyze the clinical data reported in pathologies related to mutations on mt-aaRSs, resulting in a categorization according to the affected anatomical system; ii) decipher some cellular properties of the mt-ArgRS; and iii) investigate to impact of disease-associated mutations on mt-aaRSs properties. Combined with previous works, the present results expand the knowledge of the mt-aaRSs, shedding new light on the link between mt-aaRSs-mutations and disease. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 11154028 Université de Strasbourg Strasbourg 2019-12-31 https://theses.hal.science/tel-02285436 application/pdf 33570619 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2018/gonzalez-serrano_ligia_elena_2018_ed414.pdf http://www.theses.fr/2018STRAJ074/abes https://theses.hal.science/tel-02285436 https://theses.hal.science/tel-02285436 https://theses.hal.science/tel-02285436 https://theses.hal.science/tel-02285436 Gonzalez Serrano Ligia Elena 1988-10-11 FR 237849208 https://theses.fr/2018STRAJ074 2018STRAJ074 https://doi.org/10.70675/b6a327bcz96b3z4d5fz815cz9c041822cd98 2018-09-21 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Sissler Marie MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 157259676 Becker Hubert MADS_PRESIDENT_DU_JURY 151566704 Yang Xiang-Lei MADS_RAPPORTEUR_1 237849321 Lightowlers Robert MADS_RAPPORTEUR_2 237849496 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Architecture et réactivité de l'ARN (Strasbourg ; 1992-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157545687 93780 ddc:570 Sissler Marie Becker Hubert Yang Xiang-Lei Lightowlers Robert École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Architecture et réactivité de l'ARN (Strasbourg) PDF 11154028