Note ABES Études des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le développement du syndrome de détresse respiratoire post-transfusionnel (TRALI) Study of the cellular and molecular mechanisms in the development of Transfusion-Related Acute Lung Injury (TRALI) TRALI Œdème pulmonaire Plaquettes Récepteur P2X1 Cd32a TRALI Lung edema Platelets P2X1 receptor Cd32a 571.96 616.2 Syndrome de détresse respiratoire Diagnostic immunologique Maladies posttransfusionnelles Homéostasie Réponse immunitaire Oedème pulmonaire lésionnel aigu post-transfusionnel Le TRALI immunologique est un syndrome de détresse respiratoire aiguë rare, provoqué par la présence d’alloanticorps dans les produits transfusés. Il est classiquement étudié au moyen d’un modèle de souris qui reçoivent un anticorps monoclonal contre les molécules d’histocompatibilité de classe I, anti-H-2d. Or les mécanismes qui conduisent au TRALI restent encore largement incompris. Dans ce travail de thèse, je montre que l’inhibition des récepteurs P2X1 à l’ATP et du canal calcique TRPC6, diminue le développement des œdèmes péri-artériolaires pulmonaires lors d’un TRALI, suggérant un rôle des cellules musculaires lisses. Les expériences de déplétions cellulaires spécifiques montrent que les plaquettes et les neutrophiles ne sont pas nécessaires pour l’initiation du TRALI, contrairement à ce qui avait été montré par d’autres équipes. Les monocytes et/ou les macrophages sont par contre indispensables. J’ai aussi développé un modèle de TRALI immunologique utilisant des souris transgéniques pour le récepteur humain FcγRIIA, et un anticorps recombinant muni d’une partie Fc d’IgG1 humaine. Mes travaux montrent que le TRALI est plus sévère dans les souris transgéniques, accompagné d’une activation plus importante des plaquettes et des neutrophiles. Ce modèle permet d’envisager l’étude des mécanismes du TRALI sous un nouvel angle, plus proche de la physiopathologie humaine, ainsi que celle de la contribution des parties Fc des anticorps humains. Immunological TRALI is a rare acute respiratory distress syndrome induced by the presence of alloantibodies in transfused products. A mouse model using a monoclonal antibody against the major histocompatibility complex class I, anti-H-2d, is usually used to study its mechanisms. Nevertheless, there is a lack in our understanding regarding the course of events. In this thesis, I show that the inhibitions of the ATP-gated receptor P2X1 and of the TRPC6 channel reduce the development of periarteriolar pulmonary edema occurring during TRALI, pointing to a role of smooth muscles cells. Specific cell depletions show that platelets and neutrophils are dispensable for TRALI initiation, in contrast to previous reports. Monocytes and/or macrophages are however necessary. I also developed a model of immune TRALI using transgenic mice expressing the human receptor FcγRIIA, and a recombinant antibody with a human IgG1-Fc fragment. My work reveal a more severe TRALI response in transgenic mice, with enhanced activation of platelets and neutrophils. This model allow a finer study of mechanisms underlying TRALI, moving towards the human actors of the pathology. We can also use this novel approach to assess the contribution of human Fc fragment. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 12410872 Université de Strasbourg Strasbourg 2019-12-31 https://theses.hal.science/tel-03270848 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2018/EL_MDAWAR_Marie-Belle_2018_ED414.pdf http://www.theses.fr/2018STRAJ077/abes https://theses.hal.science/tel-03270848 https://theses.hal.science/tel-03270848 https://theses.hal.science/tel-03270848 https://theses.hal.science/tel-03270848 El Mdawar Marie- Belle 1991-02-15 FR 237882353 https://theses.fr/2018STRAJ077 2018STRAJ077 https://doi.org/10.70675/abf9b082z1ec6z456ezb839zdc986d77dd67 2018-10-22 Immunologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui De la Salle Henri MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 079497268 Mertes Paul Michel MADS_PRESIDENT_DU_JURY 075689553 Pirenne France MADS_RAPPORTEUR_1 123928591 Ho-Tin-Noé Benoît MADS_RAPPORTEUR_2 112178243 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Biologie et pharmacologie des plaquettes sanguines : hémostase, thrombose, transfusion (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157547531 543251 ddc:570 ddc:610 De la Salle Henri Mertes Paul Michel Noizat-Pirenne France Ho-Tin-Noé Benoît École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Biologie et pharmacologie des plaquettes sanguines : hémostase, thrombose, transfusion (Strasbourg) PDF 12410872 confidentialité 2018-10-22 2021-01-15 confidentialité 2018-10-22 2021-01-15 confidentialité 2018-10-22 2021-01-15 confidentialité 2018-10-22 2021-01-15