Note ABES Expression de ZAP-70 dans les lymphocytes B non tumoraux : implications dans la rupture de tolérance et la transformation néoplasique ZAP-70 expression in non tumoral B lymphocytes : implications in tolerance breakdown and neoplastic transformation Leucémie lymphoïde chronique ZAP-70 Auto-immunité Lymphocyte B Chronic lymphocytic leukemia ZAP-70 Autoimmunity B lymphocyte 571.96 572.8 616.99 Leucémie lymphoïde chronique Cytopénie Lymphocytes B Tyrosine kinases Syndrome lymphoprolifératif avec auto-immunité L’expression de ZAP-70 dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) est associée à une hypersignalisation du BCR et à la survenue de cytopénies auto-immunes (CAI). Les LB non tumoraux expriment aussi ZAP-70, expression corrélée à celle dans les LB tumoraux et aux CAI. Nous avons montré que ces LB non tumoraux ZAP-70+ sont polyclonaux, sans lien moléculaire entre eux ni avec le clone tumoral et qu’il n’existe pas de stéréotypie de leur BCR. Ces LB présentent par contre un enrichissement en BCR autoréactifs. Notre modèle murin knock in Zap-70+/- // Mb1-Cre+/- a montré qu’une forte expression précoce de ZAP-70 dans les LB est associée à un avantage sélectif médullaire, un enrichissement en cellules potentiellement autoréactives de type zone marginale, à un blocage partiel de la maturation et de la différentiation périphérique, ainsi qu’au développement de caractéristiques de la LLC : hypogammaglobulinémie, enrichissement en auto-anticorps circulants, hyperactivation et prolifération cellulaires augmentées. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives impliquant ZAP-70 dans la compréhension du développement B et de la physiopathologie de la rupture de tolérance et de la transformation néoplasique. ZAP-70 expression in chronic lymphocytic leukemia (CLL) is associated with BCR hypersignalling and autoimmune cytopenia (AIC) occurrence. Non tumoral B cells also express ZAP-70, which is correlated with those in tumoral B cells and AIC. We have shown that these non tumoral B cells ZAP-70+ are polyclonal, without molecular link between each other and tumoral B cells, and without BCR stereotypy. These cells are however enriched in autoreactive BCR. Our mouse model knock in Zap-70+/- // Mb1-Cre+/- revealed that a high and early ZAP-70 expression is associated with medullar selective advantage, enrichment in potential autoreactive B cells of marginal zone subtype, partial block for peripheral maturation and differentiation, along with some LLC characteristics: hypogammaglobulinemia, enrichment in circulating auto-antibodies, increase in cellular activation and proliferation. These results open new opportunities involving ZAP-70 in the understanding of B cell development and physiopathology of tolerance breakdown and neoplastic transformation. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 15415669 Université de Strasbourg Strasbourg 2019-12-31 https://theses.hal.science/tel-03270795 application/pdf 30350214 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2018/MARTIN_Mickael_2018_ED414.pdf http://www.theses.fr/2018STRAJ079/abes https://theses.hal.science/tel-03270795 https://theses.hal.science/tel-03270795 https://theses.hal.science/tel-03270795 https://theses.hal.science/tel-03270795 Martin Mickael 1983-12-07 FR 235715875 https://theses.fr/2018STRAJ079 2018STRAJ079 https://doi.org/10.70675/9bf15cd3z00bcz46fez9f49z4c6602ddfb20 2018-06-22 Immunologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Martin Thierry MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 060151013 Chan Susan MADS_PRESIDENT_DU_JURY 167576747 Chan Susan MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 167576747 Mouthon Luc MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 069140634 Bonnotte Bernard MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 069648697 Mouthon Luc MADS_RAPPORTEUR_1 069140634 Bonnotte Bernard MADS_RAPPORTEUR_2 069648697 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 156771659 256678 ddc:570 ddc:610 Martin Thierry Chan Susan Chan Susan Mouthon Luc Bonnotte Bernard Mouthon Luc Bonnotte Bernard École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg) PDF 15415669 confidentialité 2018-06-22 2020-12-31 confidentialité 2018-06-22 2020-12-31 confidentialité 2018-06-22 2020-12-31 confidentialité 2018-06-22 2020-12-31