Note ABES Characterization of Pten and Trp53 deficient prostatic tumors in mice Caractérisation des tumeurs prostatiques déficientes pour Pten et Trp53 chez la souris Cancer de la prostate Cellules épithéliales prostatiques Néoplasmes prostatiques intraépithéliaux Sénescence cellulaire Stress réplicatif Une réponse aux dommages de l’ADN Cancers de la prostate résistants à la castration Prostate cancer Prostatic epithelial cells Prostatic intraepithelial neoplasia Cell senescence Replication stress DNA damage response Castration-resistant prostate cancer 572.4 616.99 Prostate -- Cancer Diagnostic moléculaire Modèles animaux Tumeurs neuroendocrines Différenciation cellulaire Tumeurs prostatiques résistantes à la castration Gènes suppresseurs de tumeur Le cancer de la prostate est la forme de cancer la plus fréquente et la troisième cause de décès par cancer chez l’homme dans les sociétés occidentales. Alors que la plupart des cancers de la prostate localisés sont éradiqués chirurgicalement, la plupart des tumeurs métastatiques répondant initialement aux thérapies par privation d’androgènes deviennent résistantes au traitement, causant généralement le décès du patient. Les gènes suppresseurs de tumeur PTEN et p53 étant fréquemment mutés dans les cancers de la prostate métastatiques et résistants à la castration, le laboratoire d’accueil a généré des modèles murins dans lesquels Pten et/ou Trp53 sont sélectivement invalidés à l’âge adulte dans les cellules épithéliales prostatiques dans le but de déterminer les évènements clés conduisant à la progression du cancer de la prostate. Notre étude révèle que l’invalidation de PTEN stimule la prolifération des cellules épithéliales prostatiques et conduit à des néoplasmes prostatiques intraépithéliaux en quelques mois. Cette hyper-prolifération induit un stress réplicatif et une réponse aux dommages de l’ADN qui va conduire à un arrêt progressif de la croissance cellulaire et une entrée en sénescence. Les cellules sénescentes sécrètent de nombreuses cytokines et de chimiokines, et peuvent accumuler des mutations contribuant ainsi à la progression de la tumeur. Il est notable qu’en l’absence de Trp53, les épithéliums prostatiques dépourvus de Pten développent des néoplasmes prostatiques intraépithéliaux entrant en sénescence. Cependant, la formation d’adénocarcinomes est accélérée et des tumeurs sarcomatoïdes pouvant générer à long terme des métastases apparaissent. En l’absence de Pten, certaines cellules épithéliales prostatiques perdent leur identité moléculaire en exprimant des marqueurs caractéristiques de cellules souches et différenciation neuroendocrinienne. Nous avons également mis en évidence des cellules épithéliales prostatiques déficientes en PTEN et p53 résistantes à la castration exprimant à la fois des marqueurs de cellules basales et luminales. En conclusion, nos travaux ont permis une avancée dans la compréhension des mécanismes conduisant à des formes incurables de cancer de la prostate. Les traitements actuels ayant des effets secondaires importants et pouvant générer des résistances, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant l’élimination des cellules sénescentes mais aussi des cellules épithéliales prostatiques exprimant des marqueurs de cellules basales et luminales dans les lésions précancéreuses représente des perspectives intéressantes pour traiter le cancer de la prostate. Prostate cancer (PCa) is a leading cause of male cancer death worldwide. While most locally PCa are curable, metastatic tumors initially respond to androgen deprivation therapy but ultimately relapse to castration-resistant prostate cancer (CRPC), which is a lethal disease. Since the tumor suppressor genes PTEN and p53 are frequently mutated in metastatic and CRPC, the host laboratory generated mouse models in which Pten and/or Trp53 are selectively ablated in adult prostatic epithelial cells (PECs) in order to unravel the key events leading to prostate cancer progression. Our study reveals that Pten ablation stimulates PECs proliferation forming prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) within a few months. This hyper-proliferation induces replicative stress and a DNA damage response (DDR), which in turn leads to a progressive growth arrest with characteristics of cell senescence. As senescent cells secrete a large number of cytokines and chemokines, and can accumulate other mutations, they might contribute to tumor progression. Importantly, in the absence of Trp53, most Pten-null PECs develop PINs that enter senescence. However partial loss of PECs identity is detected as we show enhanced stemness and focal neuroendocrine differentiation of luminal Pten-null PECs. In some cases, adenocarcinoma and sarcomatoid tumors are formed, and more than one-third of the latter develop metastases. Strikingly, we also show formation of a castrate-resistant cell entity of both Pten and Pten/Trp53-null PECs sharing luminal and basal markers. Taken together, as current treaments lead to side effects and resistance, the development of therapeutic strategies to eliminate senescent cells/and or PECs expressing luminal and basal/stem progenitor in pre- cancerous lesions represents promising option for prostate cancer treatment. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 9481848 Université de Strasbourg Strasbourg 2019-12-31 https://theses.hal.science/tel-02917909 application/pdf 7057899 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2018/EL-BIZRI_Rana_2018_ED414.pdf http://www.theses.fr/2018STRAJ097/abes https://theses.hal.science/tel-02917909 https://theses.hal.science/tel-02917909 https://theses.hal.science/tel-02917909 El Bizri Rana 1990-07-17 FR 235717045 https://theses.fr/2018STRAJ097 2018STRAJ097 https://doi.org/10.70675/887a45dbz93f0z4790z9840z71a317de4d2f 2018-07-31 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Metzger Daniel MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 086804901 Daher Ahmad MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 072281995 Orian-Rousseau Véronique MADS_PRESIDENT_DU_JURY 19438263X Ceraline Jocelyn MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 125095775 Orian-Rousseau Véronique MADS_RAPPORTEUR_1 19438263X Goffin Vincent MADS_RAPPORTEUR_2 076681378 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Metzger Daniel Daher Ahmad Orian-Rousseau Véronique Ceraline Jocelyn Orian-Rousseau Véronique Goffin Vincent École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 9481848 confidentialité 2018-07-31 2020-08-01 confidentialité 2018-07-31 2020-08-01 confidentialité 2018-07-31 2020-08-01 confidentialité 2018-07-31 2020-08-01