Étude structurale des ADN topoisomérases 2A ciblées par des composés thérapeutiques : architecture moléculaire et implications mécanistiques
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 16/12/2020.
 
Auteur : Vanden Broeck, Arnaud
Date de soutenance : 17-12-2018

Directeur(s) de thèse : Lamour, Valérie

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Biophysique et biologie structurale
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : ADN Topoisomérases, Composés thérapeutiques, Allostérie, Cycle catalytique, Cryo-Microscopie électronique, Biologie structurale
Mots-clés :
  • Topoisomérases - Relations structure-activité
  • Inhibiteurs de la topoisomérase II
  • Anticancéreux
  • Résistance aux médicaments
  • Cryomicroscopie
Résumé : Les ADN topoisomérases régulent la topologie de l’ADN lors des processus cellulaires tels que la réplication, la transcription ou la ségrégation des chromosomes au cours de la division cellulaire. Leur rôle crucial dans le maintien de l’intégrité du génome et dans la transmission des gènes en fait des cibles privilégiées pour le développement de molécules thérapeutiques. Cependant, les inhibiteurs utilisés actuellement comme agents anti-tumoraux contre les topoisomérases humaines sont peu spécifiques et entrainent de nombreux effets secondaires. De même, l’utilisation massive d’antibiotiques à large spectre contre les topoisomérases bactériennes entraine l’apparition de mutations et le développement de souches résistantes. L'amélioration des traitements dépend de notre compréhension du mécanisme catalytique, des fonctions cellulaires précises, des architectures tridimensionnelles et des processus d'inhibition de ces ADN topoisomérases. Nous nous sommes tout d’abord consacrés à l’étude structurale de l’interaction entre la Coumermycine-A1, un antibiotique de la famille des aminocoumarines, avec le domaine ATPase de l’ADN Gyrase, une topoisomérase 2A bactérienne. Les résultats obtenus ont révélé un mode d’inhibition inédit et ouvrent la voie à la conception de nouveaux dérivés de cet antibiotique, ciblant plus spécifiquement les ADN Gyrases de pathogènes. La seconde partie de la thèse a consisté en l’étude de l’architecture complète de l’ADN Gyrase et de l’isoforme alpha de la Topo II humaine par Cryo-microscopie électronique. Les données structurales obtenues révèlent pour la première fois l’architecture complète de ces topoisomérases à haute résolution. L’ensemble des résultats apporte de nouveaux éléments pour la compréhension des mouvements allostériques des topoisomérases 2A lors du cycle catalytique. Ces données, jusque-là inaccessibles par les méthodes structurales conventionnelles, sont essentielles pour le développement de nouvelles molécules inhibitrices pouvant cibler spécifiquement différents états catalytiques.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2018STRAJ101
Type de ressource : Thèse