Note ABES Etude des interactions fonctionnelles entre récepteurs à peptide RF-amide et caractérisation de ligands bifonctionnels des récepteurs mu opioïde et NPFF Functional interactions between RF-amide receptors and characterisation of mu opioid and NPFF receptors dual acting drugs RCPG Récepteurs RF-amide Récepteurs opioïdes Interaction fonctionnelle Douleur Tolérance analgésique GPCR RF-amide receptors Functional cross-talk Opioid receptors Pain Analgesic tolerance 572.8 615.7 Récepteurs couplés aux protéines G Opiacés Effets secondaires Syndrome de détresse respiratoire Chez les animaux Antagonisme médicamenteux Expériences Opiacés Antagonistes Traitement de substitution aux opiacés Les opiacés demeurent des molécules incontournables dans le traitement des douleurs moyennes à sévères. Si leur efficacité dans le traitement de la douleur aiguë est incontestable, leur utilisation chronique est responsable de nombreux effets indésirables comprenant une hypersensibilité à la douleur et une tolérance à leurs effets analgésiques. Une partie de ces effets secondaires résulteraient de l’activation de systèmes anti-opioïdes endogènes, comme les neuropeptides RF-amide, dont des études précédentes suggèrent une complémentarité de fonctionnement dans la modulation de la douleur. Le premier axe de travail de cette thèse fut de développer les outils moléculaires afin d’étudier la possibilité d’interactions fonctionnelles et d’hétérodimérisation de ces récepteurs, en particulier GPR103 et NPFF1R. Nous avons ainsi pu générer et caractériser des lignées cellulaires exprimant les différents récepteurs à peptide RF-amide avec un fluorophore fusionné à leur extrémité amino-terminale. En parallèle, nous avons pu développer au cours d’une collaboration fructueuse avec deux équipes de chimistes un ligand à dualité d’action, agoniste opioïdergique et antagoniste des récepteurs NPFF1R et NPFF2R. Chez la souris, nous avons montré que l’administration sous-cutanée de ce composé produit une analgésie longue durée, qui n’est pas atténuée par le développement de tolérance analgésique ou d’hyperalgésie après une semaine d’administration quotidienne. Le syndrome de sevrage, précipité par la naltrexone est plus faible après l’administration chronique de ce composé qu’avec l’agoniste opioïdergique de référence. De plus, grâce à ses caractéristiques d’agoniste biaisé sur le récepteur MOR, cette molécule induit une plus faible dépression respiratoire chez la souris. Opioid analgesics continue to be the cornerstones for treating moderate to severe pain. However, upon chronic administration, their efficiency is limited because of prominent side effects, such as tolerance and dependence. One hypothesis for the occurrence of these side effects is that the chronic stimulation of the opioid system may trigger its endogenous counterparts, anti-opioid systems, producing hyperalgesia and analgesic tolerance. Previous data from our lab and others suggest that RF-amide peptide receptors can modulate pain signalling through cross-interactions. We developed cell lines expressing fluorescent RF-amide receptors for the study of functional crosstalk and heterodimerization between RF-amide peptide receptors, i.e. GPR103 and NPFF1R. Through a productive collaboration with two teams of chemists, we identified and characterized multitarget peptidomimetic compounds that combined G protein-biased agonism and NPFFR antagonism. In accordance with in vitro results, we observed that acute subcutaneous administration of this compound produced long-lasting antinociceptive effects with less respiratory depression in mice. No hypersensitivity nor analgesic tolerance developed after chronic administration. Altogether, this molecule showed potent antinociceptive effect with limited side effects upon acute and chronic administration. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 4185934 Université de Strasbourg Strasbourg 2019-12-31 https://theses.hal.science/tel-02117886 application/pdf 5310189 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2018/drieu_la_rochelle_armand_2018_ED414.pdf https://theses.fr/2018STRAJ109/abes https://theses.hal.science/tel-02117886 https://theses.hal.science/tel-02117886 https://theses.hal.science/tel-02117886 Drieu la Rochelle Armand 1989-07-19 FR 229996124 https://theses.fr/2018STRAJ109 2018STRAJ109 https://doi.org/10.70675/531467c1zffa0z4ef1za302z79c936c7ccbe 2018-04-12 Pharmacologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Simonin Frédéric MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 129080098 Gavériaux-Ruff Claire MADS_PRESIDENT_DU_JURY 033786941 Morisset-Lopez Séverine MADS_RAPPORTEUR_1 166961655 Beltramo Massimiliano MADS_RAPPORTEUR_2 195567404 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157715205 207563 ddc:570 ddc:610 Simonin Frédéric Gavériaux-Ruff Claire Morisset-Lopez Séverine Beltramo Massimiliano École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....) PDF 4185934