Correction de l'ADN in vitro et in vivo comme thérapie personnalisée pour les myopathies congénitales
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 30/09/2023.
 
Auteur : Rabai, Aymen
Date de soutenance : 16-10-2018

Directeur(s) de thèse : Laporte, Jocelyn - Cowling, Belinda

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Sciences de la vie et de la santé
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Dynamine 2, CRISPR/Cas9, Allèle-spécifique, Édition du génome, Endocytose, Autophagie
Mots-clés :
  • Myopathie primitive progressive - Thérapie génique
  • Génomique
  • Thérapeutique expérimentale
  • Myopathies congénitales structurales
  • Dynamine-II
Résumé : L’édition du génome utilisant CRISPR/Cas9 est récemment apparue comme une stratégie thérapeutique potentielle des maladies génétiques. Pour les mutations dominantes de type gain de fonction, la correction allèle-spécifique pourrait être l'approche la plus appropriée. Ici, nous avons testé l'inactivation ou la correction d'une mutation hétérozygote du gène de la dynamine 2 (DNM2) causant la forme autosomique dominante de la myopathie centronucléaire (CNM). Des ARN-guides tronqués ciblant spécifiquement l'allèle muté ont été testés sur des cellules de patients et des myoblastes d'un modèle murin. L'allèle muté a été ciblé avec succès et des clones ont été obtenus avec inactivation ou correction précise du génome. Les myoblastes Dnm2R465W/+ ont montré une altération de l'endocytose et de l'autophagie. L'inactivation ou la correction allèle-spécifique a normalisé ces phénotypes. L'allèle muté a également été ciblé avec succès dans les muscles de la souris Dnm2R465W/+. Ces résultats illustrent le potentiel de CRISPR/Cas9 à cibler et corriger de manière allèle-spécifique les mutations ponctuelles hétérozygotes de type de gain de fonction.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2018STRAJ117
Type de ressource : Thèse