Note ABES Etude des mécanismes de chimiorésistance dans les cancers digestifs : impact de CDX2 et des transporteurs ABC Chemoresistance mechanisms in digestive cancers : impact of CDX2 and ABC transporters CDX2 Cancer colorectal Chimioresistance ABCC11 DPYD CDX2 Colorectal cancer Chemoresistance ABCC11 DPYD 572.8 616.99 Cancer colorectal Résistance aux médicaments Antioncogènes Transporteurs ABC Facteurs de transcription CDX2 La chimiorésistance est un enjeu majeur dans la prise en charge des patients atteints de cancers digestifs et peut se manifester par l’efflux de molécules cytotoxiques via la surexpression des transporteurs ABC. Le facteur de transcription CDX2 est un régulateur important de l’identité intestinale et agit comme gène suppresseur de tumeur dans le côlon. Il pourrait être impliqué dans des phénomènes de chimiorésistance des cancers colorectaux (CCR) car le transporteur MDR1/ABCB1 correspond à un de ses gènes cibles. Nous avons confirmé le rôle de CDX2 dans la chimiorésistance des CCR. Nous avons montré par une approche translationnelle, que la surexpression de CDX2 était impliquée dans la résistance au 5-fluorouracile (5-FU) dans les CCR. Le transporteur du 5-FU ABCC11 a été identifié comme gène cible de CDX2 dont l’activité contribue à la résistance au 5-FU des cellules cancéreuses coliques. L’expression d’ABCC11 corrèle avec celle de CDX2 dans les CCR humains mais également avec celle de la DYPD, enzyme impliquée dans le catabolisme du 5-FU. Cette étude montre pour la première fois que CDX2 contribue à la chimiorésistance au 5-FU en impliquant des mécanismes régulant son métabolisme. Chemoresistance represents a major drawback in digestive cancers’ management and may be achieved particularly through active efflux of the drug through overexpression of ABC transporters The transcription factor CDX2 is a master regulator of intestinal identity that acts as a tumor suppressor in the colon and may be important for drug resistance in colorectal cancer (CRC) as MDR1/ABCB1 was recently identified as one of its target genes. Here, we confirmed the role of CDX2 in the chemoresistance of CRC. We showed through a translational approach that CDX2 overexpression is implicated in 5-fluorouracil (5-FU) chemoresistance in CRC and described the molecular mechanisms implicated in this finding. We identified the 5-FU transporter ABCC11 as a new transcriptional target of CDX2 whose activity contributes to the 5-FU-chemoresistance of colon cancer cells. Remarkably, CDX2 expression correlates with the expression of ABCC11 in human colon tumors, but also with the one of the DPYD, enzyme involved in the 5-FU break down. Thus, our study links for the first time CDX2 to the 5-FU metabolism and provides a molecular mechanism for its impact on 5-FU-based chemotherapy. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 6745960 Université de Strasbourg Strasbourg 2019-12-31 https://theses.hal.science/tel-02917997 application/pdf 14616429 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2018/DELHORME_Jean-Baptiste_2018_ED414.pdf http://www.theses.fr/2018STRAJ119/abes https://theses.hal.science/tel-02917997 https://theses.hal.science/tel-02917997 https://theses.hal.science/tel-02917997 https://theses.hal.science/tel-02917997 Delhorme Jean-Baptiste 1984-10-15 FR 188201068 https://theses.fr/2018STRAJ119 2018STRAJ119 https://doi.org/10.70675/1b64ffa9z0ef3z4e57zb1f1zb3b2f4be8fc4 2018-10-30 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Gross Isabelle MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 103523014 Bresler Laurent MADS_PRESIDENT_DU_JURY 072468300 Gross Isabelle MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 103523014 Bresler Laurent MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 072468300 Payen Léa MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 111300363 Ceraline Jocelyn MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 125095775 Bresler Laurent MADS_RAPPORTEUR_1 072468300 Payen Léa MADS_RAPPORTEUR_2 111300363 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176976175 528129 ddc:570 ddc:610 Gross Isabelle Bresler Laurent Gross Isabelle Bresler Laurent Payen Léa Ceraline Jocelyn Bresler Laurent Payen Léa École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg) PDF 6745960 confidentialité 2018-10-30 2019-10-30 confidentialité 2018-10-30 2019-10-30 confidentialité 2018-10-30 2019-10-30 confidentialité 2018-10-30 2019-10-30