Exploration de la transmission synaptique et de la régulation des récepteurs ionotropes par simulations de dynamique moléculaire et électrophysiologie numérique
Exploring synaptic transmission and regulation in ionotropic receptors by molecular dynamics simulations and computational electrophysiology
Dynamique moléculaire
Récepteur ionotrope
Électrophysiologie numérique
Récepteur de la glycine
Transmission synaptique
PLGIC
Allostérie
Molecular dynamics
Ionotropic receptor
Computational electrophysiology
Glycine receptor
Synaptic transmission
PLGIC
Allostery
541.3
573.8
Glycine (acide aminé)
Récepteurs
Conformation
Dynamique moléculaire
Électrophysiologie
Allostérie
Canaux ioniques régulés par des ligands
Conformation d'acide nucléique
Au niveau de la synapse, la liaison des neurotransmetteurs aux récepteurs membranaires induit l’ouverture de canaux ioniques. Le Récepteur de la Glycine (RGly) est un récepteur ionotrope impliqué dans des troubles neuronaux tels que l’addiction, la douleur chronique, ou l’hyperekplexie ; pour cette raison il est important de développer des nouveaux traitements ciblant ce récepteur. Nous avons utilisé des simulations de Dynamiques Moléculaire (DM) et d’électrophysiologie numérique afin d’évaluer la fonction des structures du RGly disponibles et montré qu’aucune d’entre elles ne satisfait les propriétés fonctionnelles de l’état ouvert. Grâce aux simulations de DM, nous avons caractérisé une nouvelle conformation du RGly, qui est compatible avec cet état. Nous avons souligné le rôle majeur des portails latéraux pour la perméation des ions. Nous avons proposé un protocole, nommé pharmacologie dépendante de l’état, pour identifier des molécules modulatrices de protéines allostériques.
Signals within neurons are mostly transmitted through chemical synapses. Signal transduction arises from the binding of neurotransmitters to membrane receptors in order to open ion channels. The Glycine Receptor (GlyR) is an ionotropic receptor which is involved in several neurological disorders such as addiction, chronic pain, or hyperekplexia. Because of its implication in human diseases, it is interesting to design novel drugs targeting this receptor. We used Molecular Dynamics (MD) simulations and computational electrophysiology to probe the function of available GlyR structures. We showed that none of the experimental structures display the physiological behavior of the conductive state. Using MD simulations, we captured a novel conformation of the GlyR compatible with a conductive state and demonstrated the importance of lateral portals for ionic permeation. Lastly, we proposed an original protocol, named state-based pharmacology, to discover modulators of allosteric proteins.
Electronic Thesis or Dissertation
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112396892
Université de Strasbourg
Strasbourg
2019-12-31
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application/pdf
112367246
https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/Cerdan_Adrien_2019_ED222.pdf
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https://theses.hal.science/tel-02338050
https://theses.hal.science/tel-02338050
https://theses.hal.science/tel-02338050
https://theses.hal.science/tel-02338050
Cerdan
Adrien
1990-12-03
FR
240535596
https://theses.fr/2019STRAF006
2019STRAF006
https://doi.org/10.70675/53386dbfza1e5z4b4dzb104zcc5adb773578
2019-02-08
Chimie informatique et théorique
Strasbourg
131056549
Doctorat
Docteur es
non
oui
Cecchini
Marco
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190234326
Stote
Roland
MADS_PRESIDENT_DU_JURY
103946640
Cecchini
Marco
MADS_MEMBRE_DU_JURY_1
190234326
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Roland
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Tarek
Mounir
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134033000
Sansom
Mark
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240535871
Tarek
Mounir
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134033000
Sansom
Mark
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240535871
École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
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156504081
Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
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Cecchini
Marco
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Roland
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Mounir
Sansom
Mark
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Mounir
Sansom
Mark
École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
Institut de chimie (Strasbourg)
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