Synthèse de spiro-oxindoles ligands des prohibitines
Synthesis of spiro-oxindoles ligands of prohibitines
Prohibitines
Spirooxindoles
Relation structure-activité
Cardioprotection
Signalisation cellulaire
Prohibitins
Spirooxindoles
Structure-activity relationships
Cardioprotection
Cell signaling
572.6
615.19
Médicaments -- Relations structure-activité
Protéines -- Modifications posttraductionnelles
Ligands (biochimie)
Oxindoles
Les prohibitines-1 et 2 (PHB1 et PHB2) sont des protéines d’échafaudage qui coordonnent plusieurs voies de signalisation et qui représentent des cibles émergentes en cardiologie et en oncologie. L’étude du rôle des PHBs est gênée par la variété de leurs modifications post-traductionnelles et par la létalité consécutive à leur invalidation génétique. Dans ce travail de thèse, nous avons développé deux synthèses reproductibles d’un nouveau ligand de la PHB2, le 2'-phénylpyrrolidinyl-spirooxindole, et de ses analogues. Nous avons identifié des composés qui protègent les cardiomyocytes contre la toxicité de la doxorubicine, et établi les requis structuraux pour cette activité. Nous avons aussi synthétisé des outils qui ont permis de montrer qu’à la fois la PHB1 et la PHB2 se lient à ces spirooxindoles. Ces composés peuvent donc être utilisés comme sondes pharmacologiques pour étudier le rôle des PHBs et pourraient constituer une base pour le développement de nouvelles drogues pour traiter les affections cardiaques et les cancers.
The scaffold proteins prohibitins-1 and 2 (PHB1/2) play many important roles in coordinating many cell signaling pathways and represent emerging targets in cardiology and oncology. The investigation of the diverse physiological roles of PHBs is hampered by the complexity of their various post-translational modifications and also by the lethality consecutive to their genetic inactivation.We report herein two convenient and robust syntheses of the new PHB ligand 2'-phenylpyrrolidinyl-spirooxindole and its analogs. We identified some analogs that protect cardiomyocytes against the toxicity induced by doxorubicin and identified the structural requirements for this activity. We also synthesized some tools that were used to find that both PHB1 and PHB2 are targeted by these spirooxindoles. Such compounds may be used as pharmacological probes to explore the role of PHBs and may provide the basis for the development of new drugs candidates to treat cardiac diseases or cancers.
Electronic Thesis or Dissertation
Text
fr
PDF
5532931
Université de Strasbourg
Strasbourg
2021-12-31
https://theses.hal.science/tel-03202913
application/pdf
5395395
https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/ELDERWISH_Sabria_2019_ED222.pdf
http://www.theses.fr/2019STRAF019/abes
https://theses.hal.science/tel-03202913
https://theses.hal.science/tel-03202913
https://theses.hal.science/tel-03202913
Elderwish
Sabria
1980-12-03
FR
254843573
https://theses.fr/2019STRAF019
2019STRAF019
https://doi.org/10.70675/f0b397b5z8f74z4cf5zadb7z0d6ef1c41e75
2019-09-13
Chimie médicinale
Strasbourg
131056549
Doctorat
Docteur es
non
oui
Désaubry
Laurent
MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1
085109134
Ducki
Sylvie
MADS_PRESIDENT_DU_JURY
159138752
Désaubry
Laurent
MADS_MEMBRE_DU_JURY_1
085109134
Ducki
Sylvie
MADS_MEMBRE_DU_JURY_2
159138752
Galons
Hervé
MADS_MEMBRE_DU_JURY_3
053503228
Gulea
Mihaela
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Ducki
Sylvie
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159138752
Galons
Hervé
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053503228
École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
MADS_ECOLE_DOCTORALE_1
156504081
Laboratoire de Cardio-oncologie et chimie médicinale (Strasbourg)
MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1
254849237
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Désaubry
Laurent
Ducki
Sylvie
Désaubry
Laurent
Ducki
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Galons
Hervé
Gulea
Mihaela
Ducki
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Hervé
École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
Laboratoire de Cardio-oncologie et chimie médicinale (Strasbourg)
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