Note ABES Synthèse d'hétérocycles non planaires à 6 ou 7 chaînons présentant une liaison N-O Synthesis of 6 or 7 membered nonplanar heterocycles presenting a N-O bond 3-amino-1,2,4-oxadiazine; benzo-2,3-oxazepin-4-one Alchornedine Chimie verte POxAP 3-amino-1,2,4-oxadiazine; benzo-2,3-oxazepin-4-one Alchornedine Green chemsitry POxAP 547 Composés aromatiques hétérocycliques Propriétés physico-chimiques Oximes Réaction de cycloaddition Catalyse Oximes Dissertation universitaire Les hétérocycles présentant 2 atomes d’azote adjacents sont très populaires en chimie médicinale. Ainsi, le cycle à 5 de type pyrazole, ainsi que les cycles à 6 de type pyridazine et 1,2,4-triazine ont été intensivement étudiés en drug design. En effet, la présence des atomes d’azote permet à ces systèmes hétérocycliques aromatiques de présenter 2 à 3 sites potentiels d’interactions de type accepteur de liaison hydrogène avec une cible protéique. De plus, la présence d’atomes d’azote permet de diminuer la lipophilie de ces systèmes aromatiques en comparaison avec le benzène. Toutefois, le caractère aromatique de ces hétérocycles leur confère une géométrie planaire, ce qui constitue une limitation importante dans la recherche de structures moléculaires complexes. En 2009, Franck Lovering de Wyeth a proposé le concept “Escape from flatland”, dans lequel il présente l’intérêt d’éviter les structures aromatiques pour privilégier des cycles saturés présentant des carbones sp3. Le rationnel de cette approche repose sur le fait que ces molécules non aromatiques sont plus proches des produits naturels, et que leur géométrie non-planaire permet une plus grande exploration de l’espace chimique tridimensionnel, tout en améliorant les propriétés d’ADME (solubilité, sélectivité, lipophilie, etc). Dans ce projet de thèse, nous proposons de développer de nouveaux hétérocycles non aromatiques et non planaires présentant une liaison N-O. Si les cycles à 5 (isoxazole ou isoxazoline) sont bien connus, les cycles à 6 ou 7 chaînons présentant un motif N-O sont particulièrement rares ou inexistants dans la littérature. Outre l’intérêt géométrique de ces hétérocycles, la présence de l’oxygène en alpha de l’azote permet de fortement diminuer la basicité de ce dernier, conférant à l’hétérocycles des propriétés physico-chimiques particulières. Par ailleurs, les oximes ethers (=N-O-) présentent une bonne résistance à la protonation, ce qui leur confère une stabilité intrinsèque à l’hydrolyse bien meilleure que celle observée avec les hydrazones ou les imines. Enfin, plusieurs alkoxyamides sont actuellement en essai clinique. Durant cette thèse, nous avons focaliser nos travaux sur la synthèse et propriétés physicochimiques de 3-amino-1,2,4-oxadiazine et benzo-2,3-oxazepin-4-one. Pendant ce cours, une réaction radicalaire dans l'eau a été établie pour introduire un fragment N-O et un nouveau précatalyseur a été développé pour la réaction de couplage croisé de Fukuyama. De plus, nous avons également tenté de synthétiser le produit naturel alchornédine avec les méthodes de synthèse établies pour l’échafaudage 3-amino-1,2,4-oxadiazine. Heterocycles including two adjacent nitrogen atoms were very popular in medicinal chemistry. More particularly, the five-membered ring pyrazole, as well as both six-membered rings pyridazine and 1,2,4-triazine, were extensively used in drug design. Indeed, thanks to the nitrogen atoms, these three aromatic scaffolds exhibit 2 to 3 H-bond acceptors, capable to interact with target proteins. Moreover, these nitrogen atoms allow to decrease the lipophilicity of these heterocycles in comparison with benzene. However, due to their aromatic character, these scaffolds have still a planar geometry, which constitutes a significant limitation in the search for complex molecular structures. In 2009, Franck Lovering from Wyeth proposed the concept “Escape from Flatland”, which means to avoid aromatics, in favour of saturated carbon bonds and chiral sp3 carbon atoms. The rational of this approach is that these non-planar molecules will be more natural product-like, and more amenable to explore additional areas of chemical space. Moreover, significant gains are expected in terms of ADME properties (solubility, biological selectivity, lipophilicity, etc). Despite the five-membered N-O heterocycles such as isoxazole or isooxazoline are well known, the corresponding six and seven-membered non-aromatic heterocycles exhibiting a N-O moiety are pretty rare in the literature. Besides the interesting non-planar geometry, the presence of the oxygen atom will strongly decrease the basicity of the adjacent nitrogen atom, endowing these N-O heterocycles particular physicochemical properties. Furthermore, the oximes ethers (=N-O-) possess a good resistance to protonation, which gives them better intrinsic stabilities towards hydrolysis than hydrazones or imines. Untill now, several alkoxyamides are under clinic trails. In this project, new non-planar N-O heterocycles, 3-amino-1,2,4-oxadiazine and benzo-2,3-oxazepin-4-one would be synthesized and their physicochemical properties would be measured. During this course, a radical reaction in water was established to introduce N-O moiety and a novel precatalyst was developed for Fukuyama cross-coupling reaction. Futhermore, we also attempted to synthesize the natural product alchornedine with the established synthetic methods for 3-amino-1,2,4-oxadiazine scaffold. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 14230385 Université de Strasbourg Strasbourg 2021-12-31 https://theses.hal.science/tel-03346009 application/pdf 14033741 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/Tang_Shuangqi_2019_ED222.pdf http://www.theses.fr/2019STRAF026/abes https://theses.hal.science/tel-03346009 https://theses.hal.science/tel-03346009 https://theses.hal.science/tel-03346009 https://theses.hal.science/tel-03346009 Tang Shuang-Qi 1990-04-04 CN 25734876X https://theses.fr/2019STRAF026 2019STRAF026 https://doi.org/10.70675/348da979ze730z4a77zb083z41e13622d2e4 2019-09-20 Chimie organique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Bihel Frédéric MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 177118180 Schmitt Martine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 079364020 Messaoudi Samir MADS_PRESIDENT_DU_JURY 083235884 Bihel Frédéric MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 177118180 Schmitt Martine MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 079364020 Messaoudi Samir MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 083235884 Knochel Paul MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 081812477 Guillou Catherine MADS_MEMBRE_DU_JURY_5 087488892 Knochel Paul MADS_RAPPORTEUR_1 081812477 Guillou Catherine MADS_RAPPORTEUR_2 087488892 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157623483 207869 ddc:540 Bihel Frédéric Schmitt Martine Messaoudi Samir Bihel Frédéric Schmitt Martine Messaoudi Samir Knochel Paul Guillou Catherine Knochel Paul Guillou Catherine École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg) PDF 14230385 restriction 2019-09-20 2020-09-20 restriction 2019-09-20 2020-09-20