Développement de nouvelles stratégies pour la formulation et la fonctionnalisation de nano-transporteurs lipidiques, destinés à des applications biomédicales
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 01/11/2022.
  • AccŽs réservé à l'ensemble de la communauté universitaire jusqu'au 01/11/2022 (communication intranet).
 
Auteur : Rehman, Asad Ur
Date de soutenance : 17-10-2019

Directeur(s) de thèse : Vandamme, Thierry F. - Anton, Nicolas

Président : Ourjoumtsev, Alexandre
Rapporteur(s) : Ourjoumtsev, Alexandre - Bukhari, Nadeem Irfan
Membre(s) du jury : Vandamme, Thierry F. - Anton, Nicolas - Ourjoumtsev, Alexandre - Bukhari, Nadeem Irfan

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Sciences pharmaceutiques
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : Nano-transporteurs lipidiques, Polymère, Nano-émulsions, Administration ciblée de médicaments, Fonctionnalisation de surface, Imagerie, Sénescence endothéliale, Théranostic, Anticorps, Ligands, Liposomes sensibles au pH, Doxorubicine, Cholestérol
Mots-clés :
  • Médicaments - Pharmacocinétique
  • Médicaments -- Lipophilie
  • Vecteurs de médicaments
  • Fonctionnalisation des surfaces (chimie)
Résumé : Les nano-transporteurs lipidiques sont considérés comme des systèmes d’administration classiques pour les médicaments lipophiles en raison de leur biocompatibilité, de leur capacité de charge médicamenteuse élevée, de leur bonne biodistribution et de leur profil pharmacocinétique. Les nano-émulsions (NE) constituent des nano-transporteurs (NT) à potentiel élevé pour des centaines d'applications en raison de leur capacité de réservoir, avec les principaux inconvénients étant les limites de leur modification de surface et de leur stabilité. Cette thèse porte sur le développement de stratégies visant à surmonter ces limitations, ainsi que sur les applications des NT lipidiques pour l'imagerie et l'administration ciblée de médicaments. L’étude commence par la synthèse d’un polymère amphiphile spécialement conçu pour présenter une propriété tensioactive accordable importante. Les NE décorés d'azides ont d'abord été développés, traités avec un colorant modèle (JS050) et optimisés pour obtenir un greffage maximal, puis remplacés par un ligand contenant de la biotine. Les NE décorés de ligands ont été traités avec de la streptavidine et analysés pour déterminer la réaction biotine-streptavidine par électrophorèse sur gel. Dans la deuxième stratégie, des NE décorés au maléimide ont été préparés et chargés avec une sonde fluorescente afin de permettre la détection de cellules endothéliales sénescentes (CE) couvrant des sites athéro-sensibles à risque, à des fins de diagnostic et de surveillance, et / ou un agent thérapeutique pour la régénération de la fonction endothéliale protectrice. Les NT décorées avec maléimide ont été traitées avec des anticorps (anti-VCAM1) et le potentiel théranostique de ces NT a été évalué in vitro et ex vivo. Les résultats ont montré que les NT théranostiques ciblent spécifiquement (en moins d'une heure à 4 ° C / 37 ° C) des CE sénescentes cultivées et indigènes et s'accumulent de préférence à des sites bien définis caractérisés par un écoulement perturbé et un faible cisaillement. La nouveauté du projet réside dans le fait que ces NT théranostiques ciblent la sénescence endothéliale à des stades très précoces, réduisant ainsi le risque de développement d'une plaque d'athérosclérose calcifiée avancée ultérieure. En parallèle, des liposomes sensibles au pH encapsulant la doxorubicine (DOX) / colorant ont été développés et étudiés pour déterminer leur sensibilité au pH. Les liposomes obtenus se sont révélés très sensibles au pH et une libération maximale du colorant / médicament a été obtenue à pH 5,5. La charge de DOX dépendait principalement des valeurs du gradient de pH et de la nature des lipides et des stabilisants. De plus, la dégradation des liposomes ainsi que la libération de colorant / médicament à partir des liposomes étaient inversement proportionnelles à la quantité de stabilisant, tandis que l’ajout de cholestérol facilitait la rétention prolongée de DOX dans les liposomes. En conclusion, les stratégies développées surmontent très efficacement les limitations associées à la fonctionnalisation de surface et à la stabilité des nano-transporteurs lipidiques, ce qui en fait le candidat idéal pour l'imagerie biomédicale et les applications ciblées d'administration de médicaments.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2019STRAF039
Type de ressource : Thèse