Note ABES Development of vascularized tumor spheroids mimicking the tumor environment : angiogenesis and hypoxia Développement d’un modèle 3D de tumeur vascularisée mimant le microenvironnement tumoral : angiogenèse et hypoxia Microenvironnement tumoral Sphéroïdes tumoraux 3D Angiogenèse Hypoxie Criblage de médicaments Tumor microenvironment 3D tumor spheroids Angiogenesis Hypoxia Drug screening 572.8 615.7 616.99 Tumeurs -- Vaisseaux sanguins Criblage pharmacologique Anticancéreux Néovascularisation Anoxie Le microenvironnement tumoral, l'angiogenèse tumorale et l'hypoxie jouent un rôle crucial dans la progression tumorale et le développement de thérapies de nombreux cancers. Les limites de pénétration des médicaments, les phénomènes de résistance aux anti-cancéreux, la vascularisation de la tumeur et l’hypoxie sont tous des paramètres influençant les effets du médicament. La culture cellulaire 3D permet de créer un microenvironnement qui imite l’architecture et la fonction des tissus in vivo. L’expression de gènes et de protéines modifiée par l’environnement 3D est une autre caractéristique qui impacte l’effet d’une molécule thérapeutique. Dans notre première étude, afin de développer un modèle 3D vascularisé imitant celle des tumeurs in vivo, nous avons mis en culture des cellules endothéliales en 2D avec des cellules tumorales en 3D. Après 2 semaines de culture, un réseau vasculaire s’est organisé avec des structures de type tubulaire présentant une lumière et exprimant différents marqueurs angiogéniques tels que VEGF, CD31 et Collagène IV. Dans notre deuxième étude, nous avons développé un modèle d’hypoxie in vitro intégrant l'environnement 3D et un agent mimétique de l'hypoxie (CoCl2). Le but de ce modèle est de créer un modèle d'hypoxie imitant les tumeurs in vivo et de montrer l'importance de l'hypoxie dans la réponse et la résistance aux médicaments. Ces résultats ont révélé que la meilleure condition était la combinaison 3D+CoCl2, conduisant à la surexpression des gènes relatifs à l’hypoxie (GLUT1/3, VEGF) et à la résistance aux médicaments (ABCG2, MRP1). L'angiogenèse et l'hypoxie sont des facteurs clés pour le microenvironnement tumoral in vivo et ils doivent être adoptés dans la conception de modèles tumoraux in vitro pour mieux sélectionner et cribler les médicaments anticancéreux. The tumor microenvironment, tumor angiogenesis, and hypoxia play a critical role in the tumor progression and therapy development of many cancers. Limitations in drug penetration, multidrug resistance phenomena, tumor vascularization, and oxygen deficiency are all parameters influencing drug effects. 3D cell culture allows to create a microenvironment that more closely mimics in vivo tissue architecture and function, thus, gene and protein expression modified by the 3D environment are further features that affect treatment outcome. In our first study, in order to develop a vascularized 3D model like in vivo tumors, we co-cultured 2D endothelial cells with 3D tumor cells. After 2 weeks of this combination, a vascular network was formed and organized with tubule-like structures presenting a lumen and expressing different angiogenic markers such as VEGF, CD31 and Collagen IV. In our second study, we developed an in vitro hypoxia model integrating the 3D environment and a hypoxia mimetic agent (CoCl2) to mimic the in vivo tumors and to show the importance of hypoxia in drug response and resistance. Results revealed that the best condition was the combination 3D+CoCl2 model, leading to overexpression oh hypoxia (GLUT1/3, VEGF) and drug resistance (ABCG2, MRP1) related genes. Taken together, angiogenesis and hypoxia are key factors for in vivo tumor microenvironment and they should be adopted in in vitro model design to better select and screen anticancer drugs. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 8406985 Université de Strasbourg Strasbourg 2019-12-31 https://theses.hal.science/tel-03270829 application/pdf 11758595 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/CHADDAD_Hassan_2019_ED414.pdf http://www.theses.fr/2019STRAJ001/abes https://theses.hal.science/tel-03270829 https://theses.hal.science/tel-03270829 https://theses.hal.science/tel-03270829 https://theses.hal.science/tel-03270829 https://theses.hal.science/tel-03270829 Chaddad Hassan 1987-07-06 FR 240190165 https://theses.fr/2019STRAJ001 2019STRAJ001 https://doi.org/10.70675/e2786a5az288az46d4za2afz98cdafddfe5b 2019-01-18 Pharmacologie-pharmacocinétique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Ubeaud-Sequier Geneviève MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 069914516 Gaiddon Christian MADS_PRESIDENT_DU_JURY 168976609 Ubeaud-Sequier Geneviève MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 069914516 Gaiddon Christian MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 168976609 Savagner Pierre MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 031704271 Bezdetnaya-Bolotine Lina MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 091453437 Savagner Pierre MADS_RAPPORTEUR_1 031704271 Bezdetnaya-Bolotine Lina MADS_RAPPORTEUR_2 091453437 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Nanomédecine régénérative (Strasbourg ; 2018-) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 230325440 543256 ddc:570 ddc:610 Ubeaud-Sequier Geneviève Gaiddon Christian Ubeaud-Sequier Geneviève Gaiddon Christian Savagner Pierre Bezdetnaya-Bolotine Lina Savagner Pierre Bezdetnaya-Bolotine Lina École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Regenerative NanoMedicine (Strasbourg) PDF 8406985 confidentialité 2019-01-18 2021-01-01 confidentialité 2019-01-18 2021-01-01 confidentialité 2019-01-18 2021-01-01 confidentialité 2019-01-18 2021-01-01