La modulation de l’expression de BIN1 empêche le développement de différentes myopathies centronucléaires
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 11/03/2022.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 31/03/2022 (communication intranet).
 
Auteur : Lionello, Valentina Maria
Date de soutenance : 11-03-2019

Directeur(s) de thèse : Laporte, Jocelyn - Cowling, Belinda

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Myopathies centro-nucléaires, CNM, XLCNM, ADCNM, ARCNM, Myotubularine, Amphiphysine2, BIN1, Dynamine2, DNM2, Intégrine, Adhésion focale
Mots-clés :
  • Myopathie primitive progressive - Génétique
  • Muscles - Histopathologie
  • Myopathies congénitales structurales
Résumé : Les myopathies centro-nucléaires (CNM) sont un groupe de maladies musculaires sévères caractérisées par une faiblesse musculaire générale. La forme la plus sévère est la CNM liée à l’X (XLCNM), causée par des mutations de la Myotubularine (MTM1). D’autres formes autosomales existent et sont causées par des mutations de l’Amphiphysine2 (BIN1) et de la Dynamine2 (DNM2). Les mécanismes pathologiques menant aux CNMs restent à éclaircir et à ce jour aucune thérapie n’est disponible pour traiter les patients. Nous avons modulé les niveaux de protéines de MTM1, BIN1 et DNM2 dans des modèles murins de CNMs. Nous avons découvert que la sous-régulation de DNM2 sauvait le modèle murin de XLCNM et que la sur-expression de la protéine BIN1 humaine sauvait le modèle murin XLCNM ainsi que la forme autosomale causée par les mutations DNM2. Nous avons montré que MTM1 contrôlait l’adhésion cellulaire et le recyclage de l’intégrine dans les cellules musculaires. Nous avons observé que la sur-expression de BIN1 sauvait la dérégulation du recyclage de l’intégrine dans le modèle murin de XLCNM, ce qui suggère un lien fonctionnel entre BIN1 et MTM1 nécessaire pour l’adhésion focale au niveaux musculaire. Notre étude montre que MTM1, BIN1 et DNM2 participe à une voie de signalisation commune et que BIN1 et DNM2 représentent de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des CNM.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2019STRAJ010
Type de ressource : Thèse