Note ABES Etude des mécanismes de rupture de tolérance lymphocytaire au cours des déficits immunitaires primitifs de l'adulte avec manifesations auto-immunes Study of lymphocyte tolerance breakdown in adults primary immunodeficiencies with autoimmunity Tolérance Auto-immunité Déficit immunitaire primitif Lymphocyte B Lymphocyte T Génétique WES NGS Cohortes Cytopénies auto-immunes PTI AHAI Syndrome d’EVANS Neutropénie Tolerance Autoimmunity Primary immune deficiency B lymphocytes T lymphocytes Whole Exome Sequencing Next Generation Sequencing Systemic lupus erythematosous (SLE) EVANS syndrome Neutropenia Autoimmune cytopenia 571.96 616.97 Syndromes de déficit immunitaire Tolérance immunitaire Autoimmunité Cytopénie Neutropénie L’association entre déficits immunitaires primitifs (DIPs) et manifestations auto-immunes peut sembler paradoxale lorsque l’on aborde les DIPs comme des défauts d’immunité opposés à l’autoimmunité vue comme excès d’immunité adaptative à l’encontre du soi. Néanmoins, loin de se résumer à un simple défaut d’une ou plusieurs composantes du système immunitaire qui prédispose aux infections par divers agents pathogènes, les DIPs sont fréquemment associés à une autoimmunité; parfois révélatrice. Ainsi, les données épidémiologiques issues de registres ou de larges séries de patients atteints de DIPs s’accordent sur une prévalence globale de 25 à 30% de complications auto-immunes (au premier rang desquelles figurent les cytopénies auto-immunes). Différentes hypothèses sont avancées pour rendre compte de l’auto-immunité dans les DIPs. On peut citer : 1°) une perturbation profonde de l’homéostasie lymphocytaire, en particulier dans les déficits immunitaires combinés sévères (CID) avec lymphopénies T et B ; 2°) des défauts intrinsèques des lymphocytes B permettant une rupture de tolérance précoce des LB auto réactifs ; 3°) un comportement aberrant des LT (défaut de maturation, excès d’activation) ; 4°) une absence de lymphocytes T ou de B régulateurs ; 5°) une production inappropriée de certaines cytokines proinflammatoires comme dans les interféronopathies. Ces hypothèses concernent surtout les DIPs pédiatriques sévères. Mon travail de thèse explore la rupture de tolérance immunitaire adaptative au cours des DIPs de l’adulte par différentes approches. Nous nous sommes en particulier attachés au plus fréquent, le DICV (Déficit Immunitaire Commun Variable), déficit immunitaire humoral pas toujours bien défini sur le plan génétique et physiopathologique qui constitue un défi thérapeutique lorsqu’il est compliqué d’une auto-immunité nécessitant un traitement immunosuppresseur. The association between primary immune deficiency (PID) and autoimmunity may seem paradoxical when PID is considered only as an immune response defect against pathogens and autoimmunity only as an excess of immunity. Nevertheless, far from being simple immune defects increasing the risk of infections, DIPs are frequently associated with autoimmunity. Even more, autoimmunes manifestations can sometimes reveal a PID. Thus, epidemiological data from registers or large series of patients with PIDs agree on an overall prevalence of 25 to 30% of autoimmune complications (with auto-immune cytopenias as first causes). Several hypotheses have been proposed with different underlying mechanisms to explain the tolerance breakdown in PIDs. We can cite : 1°) a severe disturbance of lymphocyte homeostasis, for example in severe combined immunodeficiencies ; 2°) an impaired B-cell developpement with earlystage defects of tolerance ; 3°) a dysregulation of T cells (developpement or activation impairments) ; 4°) a dysfunction of T-reg (or B-reg) ; 5°) an excess of production of proinflammatory cytokines. These hypotheses are especially true for early-onset PIDs (in infancy). In this work (PhD), we explore the mechanisms of tolerance breakdown involved in adults PIDs. We use several approaches to describe the pathways leading to autoimmunity, focusing on the most common PID in adult : CVID (common variable immunodeficiency). This syndrome is not well defined on the genetic and physiopathological level. It is still a therapeutic challenge when complicated by autoimmunity (requiring immunosuppressive therapy). Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 32176539 Université de Strasbourg Strasbourg 2019-12-31 https://theses.hal.science/tel-04588163 application/pdf 34642308 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/Guffroy_Aurelien_2019_ED414.pdf http://www.theses.fr/2019STRAJ012/abes https://theses.hal.science/tel-04588163 https://theses.hal.science/tel-04588163 https://theses.hal.science/tel-04588163 Guffroy Aurélien 1987-01-14 FR 187922861 https://theses.fr/2019STRAJ012 2019STRAJ012 https://doi.org/10.70675/bbd648cczf500z430azbafcz965871c589bb 2019-04-01 Immunologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Korganow Anne-Sophie MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 069254230 Dollfus Hélène MADS_PRESIDENT_DU_JURY 061181692 Korganow Anne-Sophie MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 069254230 Dollfus Hélène MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 061181692 Blanco Patrick MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 074346644 Kracker Sven MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 234576391 Blanco Patrick MADS_RAPPORTEUR_1 074346644 Kracker Sven MADS_RAPPORTEUR_2 234576391 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 156771659 256678 ddc:570 ddc:610 Korganow Anne-Sophie Dollfus Hélène Korganow Anne-Sophie Dollfus Hélène Blanco Patrick Kracker Sven Blanco Patrick Kracker Sven École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....) PDF 32176539 confidentialité 2019-04-01 2024-04-01 confidentialité 2019-04-01 2024-04-01 confidentialité 2019-04-01 2024-04-01 confidentialité 2019-04-01 2024-04-01